TP、NP以及GP方案治療三陰性乳腺癌的臨床療效對比研究

乳腺癌是女性較為常見的惡性腫瘤之一，近些年來在我國發病率呈現上升趨勢。三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)是指乳腺腫瘤細胞中雌激素受體(ER)，孕激素受體(PR)以及人表皮生長因子受體2(HER-2)表達均為陰性的乳腺癌[1]。TNBC患者通常發病年齡小、細胞分化差、內臟轉移率高，總生存時間短，預后較其他類型乳腺癌差。由于受體的陰性表達使這種類型的乳癌患者無法使用內分泌以及抗HER-2靶向治療，因此化療成為了內科治療三陰性乳腺癌的主要手段[2]。目前美國國立綜合癌癥網絡、美國臨床腫瘤學會和歐洲腫瘤內科學會(EMSO)指南尚沒有針對TNBC給出推薦的化療方案。根據TNBC生物學特性及藥物的作用機制，此類型乳腺癌可能對大分子水平作用于DNA雙鏈修復的化療藥物如鉑類藥物敏感。近年來，基于這種理念，以鉑類為基礎，聯合其他類型藥物進行化療逐漸在臨床應用，在本研究中我們即探討長春瑞濱聯合順鉑(NP)，紫杉醇聯合順鉑(TP)，吉他西濱聯合順鉑(GP)的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2014年1月至2016年12月收治在我院的晚期三陰性乳腺癌患者的臨床資料。病例納入標準如下：①經過病理診斷符合ER(-)，PR(-)，以及HER-2(-)的晚期三陰性乳腺癌診斷標準；②患者預計生存期超過1年；③患者存在至少1個以上的可測量腫瘤病灶。排除標準如下：①入選時近半年內未進行過放療或其他形式的化療；②有嚴重的心、肝、脾、肺、腎功能不全；③妊娠或哺乳期婦女；④卡氏(Karnofsky,KPS)功能狀態評分<60分。最終共有110例女性晚期三陰性乳腺癌患者滿足納入和排除標準，患者年齡32～67歲，平均年齡(53.2±6.3)歲，絕經前65例、絕經后45例，病程5～62個月，平均病程(19.2±8.4)個月。患者按照采用的化療方案不同分為NP組(n=36)、TP組(n=38)以及GP組(n=36)，3組患者的一般臨床資料見表1。

1.2 治療方法

3組患者均于入院時進行常規體格檢查，制定化療方案。NP組：接受NP方案的患者給予長春瑞濱25 mg/m2，第1天、第8天靜脈滴注；順鉑25 mg/m2，第1～3天靜脈滴注；每21天為1個周期。TP組：接受TP方案的患者給予紫杉醇135 mg/m2，靜脈滴注3 h，第1天；順鉑25 mg/m2靜脈滴注，第1～3天，每21天為1個周期。GP組：接受GP方案的患者給予吉西他濱1 000 mg/m2，第1、8天靜脈滴注；順鉑75 mg/m2，第1天靜脈滴注；每21天為1個周期。全部患者每周定期復查血常規，每個周期后進行B超或者CT檢查以確定療效，每周復查血常規以及生化檢查，當白細胞計數(WBC)<2.0×109L或者中性粒細胞<2.0×109L時給予患者重組人粒細胞刺激因子；當患者出現肝功能異常時，給予保肝藥物治療；當血小板<70×109L時給予患者白介素-11。化療過程中出現嚴重的不良反應無法繼續完成化療的患者未納入本研究。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 評價3組患者接受化療后的臨床療效、腫瘤進展時間(tumor to progression,TTP)以及1年生存率。TTP定義為從患者開始接受化療至疾病進展或死亡的時間，1年生存率定義為患者開始接受本次化療至死亡時間之間的間隔≥1年的患者人數占全部患者的百分比。所有的病例在治療結束后1年內每3個月隨訪1次，1年以上每6個月隨訪1次，隨訪內容包括胸部CT、腹部B超檢查。

1.3.2 不良反應評價 根據1998年WHO抗癌藥物不良反應表現及分級標準評估各組患者化療過程中的不良反應，分為0～Ⅳ度，無毒性：0度；輕度毒性：Ⅰ～Ⅱ度；嚴重毒性：Ⅲ～Ⅳ度。

1.3.3 生活質量與疼痛評價 采用腫瘤患者生活質量評估量表(QOL)評估患者生活質量情況，滿分60分，分值越大生活質量越高。采用視覺模擬評分法(VAS)評估患者疼痛情況，滿分10分，分值越高，疼痛越劇烈。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 3組患者一般臨床資料比較

在本研究收集到的110例患者中，NP組36例，年齡35～64歲，病程7～54個月；TP組38例，年齡36～65歲，病程8～60個月；GP組36例，年齡32～67歲，病程5～62個月，上述3組患者在平均年齡、平均病程，絕經狀態、病理類型、有無內臟轉移以及TNM分期等方面均無統計學差異(P>0.05)，見表1。

2.2 臨床療效

NP組患者共接收化療160個周期，中位化療4個周期(2～6個周期)，其中客觀有效率為44.44%，疾病控制率為77.77%；TP組共接收化療175個周期，中位化療4.5個周期(2～7個周期)，其中客觀有效率為50.00%，疾病控制率為78.95%；GP組患者共接收化療157個周期，中位化療3.9個周期(2～5個周期)，其中客觀有效率為50.00%，疾病控制率為88.89%。3組患者比較客觀有效率和疾病控制率無統計學差異，提示3組患者的臨床化療療效差異比較，無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表1 3組患者一般臨床資料比較

表2 3組患者臨床療效比較(例，%)

2.3 腫瘤進展時間及1年生存率比較

NP組患者的TTP為1.4～23個月，中位進展時間為8.2個月；TP組患者的TTP為1.6～22.3個月，中位進展時間為6.5個月；GP組患者的TTP為1.7～21.3個月，中位進展時間為7.9個月。3組患者的TTP比較，差異無統計學意義(P>0.05)。1年生存率的比較分析結果顯示，NP、TP以及GP組患者分別為72.22%，65.79%以及77.78%，3組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.4 生活質量和疼痛評分

3組患者治療后，QOL評分較治療前明顯升高，VAS評分較治療后明顯降低。治療后3組患者之間比較，結果顯示QOL和VAS評分均無統計學差異，見表3。

表3 3組患者治療前后生活質量評分和疼痛評分比較分)

注：*為與治療前相比，P<0.05。

2.5 不良反應

3組患者主要不良反應為骨髓抑制、胃腸道反應和貧血。3組患者中性粒細胞減少均以Ⅰ～Ⅱ級為主。發生惡心嘔吐患者的嚴重程度等級區分并不明顯，劃分為Ⅰ～Ⅱ以及Ⅲ～Ⅳ級的患者大約各占50%；貧血發生的嚴重程度均以Ⅰ～Ⅱ級為主。見表4。

3 討論

據不完全統計，全球每年大約有超過100萬的婦女被診斷為乳腺癌[3]。TNBC發病率占全部乳腺癌患者的10%～20%。TNBC的預后相對較差，5年生存率約為55%，目前，在臨床工作中乳腺癌的治療主要采用手術、化療、放療、內分泌治療以及靶向治療。由于TNBC患者激素受體和HER-2受體表達均為陰性，所以內分泌治療和靶向治療對此類患者均無效。因此，目前化療是TNBC患者臨床治療的主要方案。

表4 3組患者治療后不良反應發生情況比較(例，%)

化療藥物和化療方案的選擇對患者臨床療效具有重要影響。鉑類藥物是近些年興起的以DNA修復為靶向治療的藥物。盡管目前關于乳腺癌的以鉑類為基礎的化療方案還未列入乳腺癌的規范治療，但是很多含有鉑類的化療方案用于TNBC的臨床試驗，并已證明TNBC對鉑類的敏感性高[4]。順鉑是臨床上較為常見的化療藥物，具有抗癌譜廣的特點，主要作用機理為順鉑有類似烷化劑雙功能基團作用，能與DNA鏈上的堿基相互作用，從而改變其復制功能、抑制癌細胞分裂。一般來講，單藥治療隨著治療時間的延長會出現療效降低和誘發耐藥，而聯合化療通常比單獨用藥具有更高的緩解率，并在一定程度上可延緩腫瘤的增殖速度。目前，以順鉑為基礎，聯合紫杉醇、長春西汀和吉西他濱治療TNBC已見文獻報道[5-8]。肖衛等探討了利用紫杉醇聯合順鉑治療晚期TNBC的臨床療效，結果顯示患者總有效率為47%，中位疾病進展時間為7.8個月，1年生存率為60%，患者出現的不良反應主要表現為骨髓抑制、胃腸道反應以及肌肉關節疼痛等[5]。王明喜等觀察了吉西他濱聯合順鉑二線治療TNBC的臨床療效，結果顯示晚期TNBC患者吉西他濱聯合順鉑方案化療客觀有效率為32.1%，中位生存期為6.4個月，主要的不良反應為骨髓抑制和胃腸道反應[6]。彭烈婭[7]分析了長春瑞濱聯合順鉑治療三陰性乳腺癌的臨床效果，結果顯示患者的中位生存時間為6個月，客觀臨床有效率約為43.90%，不良反應也主要為骨髓抑制和不良反應。在本研究中我們以收治在我院分別接受不同治療方案的人群為研究對象，分析比對了3種不同方案的有效率以及不良反應發生情況，結果提示，3種以順鉑為基礎的聯合治療方案客觀有效率和疾病控制率均無顯著性差異，中位生存時間和1年生存率也無顯著差異，患者化療后QOL評分和VAS評分均明顯改善，但各組之間差異并不明顯。不良反應的比較結果也顯示3種化療方案均主要表現為骨髓抑制和消化道反應。本文中3種化療方案的臨床有效率以及3種化療方案的對比分析的結果與之前學者報道相似[8]。

綜上，以鉑類為基礎的3種化療方案均能有效控制乳腺癌，具有較好的臨床療效，均可以作為臨床上治療晚期TNBC的方案選擇。