121例二線抗結核藥品不良反應分析

高利臣，曹仕鵬，魯 虹，2，李 玲，2，李紅麗，羅亞春

（1長沙市中心醫院，湖南 長沙 410004；2長沙市腫瘤研究所，湖南 長沙 410004；3湖南科技大學生命科學學院，湖南湘潭 411201；4湖南醫藥學院，湖南 懷化 418000）

結核病是嚴重威脅人類健康的公共衛生問題，采用抗結核藥品的化學治療是控制結核病的主要手段［1－2］。目前，臨床常用的二線抗結核藥品有丙硫異煙胺片、對氨基水楊酸異煙肼片、硫酸阿米卡星注射液、莫西沙星（片、注射液）和左氧氟沙星（膠囊、注射液）等，由于療程長，多需聯合用藥，導致治療中常出現藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）而影響治療進程、治療效果及用藥安全［3－5］。本文引用長沙市中心醫院2017年二線抗結核藥品ADR報告，并對其進行統計、分析，探尋二線抗結核藥品所致ADR分布規律和特點，為臨床合理、安全及有效用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例納入及排除標準 病例納入標準：（1）入選病例為二線抗結核藥品抗結核治療；（2）引起ADR可疑藥品中包含二線抗結核藥品；（3）入選病例為該院2017年度ADR報告匯總病例。排除標準：（1）補充材料后確認非二線抗結核藥品引發ADR的情況；（2）不能判定為二線抗結核藥品引發ADR的其他情況。

1.2 ADR相關定義 （1）ADR定義：是指合格藥品在正常用法用量情況下出現的與用藥目的無關或意外的有害反應。（2）ADR報告：是指ADR的發現、報告、評價和控制的過程。（3）新的ADR：是指藥品說明書中未載明的不良反應。（4）藥品嚴重ADR：是指因服用藥品引起以下損害情形之一的反應。①引起死亡；②致癌、致畸、致出生缺陷；③對生命有危險并導致人體永久的或顯著的傷殘；④對器官功能產生永久損傷；⑤導致住院或住院時間延長。（5）ADR累及器官系統部位損害定義：是指患者在二線抗結核藥品抗結核治療過程中出現可疑ADR反應，并產生患者全身性（包括皮膚及其附件）、中樞及外周神經系統、消化系統、血液及造血系統、代謝系統、肝或泌尿生殖系統等部位損傷的臨床反應。

1.3 ADR判定標準 根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》，按“肯定、很可能、可能、可能無關、待評價及無法評價”6級分類，可疑即報告。見表1。

表1 ADR與臨床用藥相關性的判定標準Table 1 Criteria for the correlation between ADR and clinical use of drugs

1.4 涉及ADR二線抗結核藥品用藥信息 二線抗結核藥品ADR報告中的可疑藥品共涉及7種二線抗結核藥品，見表2。

表2 二線抗結核藥品發生ADR的藥品用藥信息Table 2 Application information of second-line anti-TB drugs resulting of ADR

1.5 數據分析 應用SPSS 23.0軟件對數據資料進行描述性分析。

2 結果

2.1 基本情況 在報告的二線抗結核藥品ADR中，121例患者男性72例（59.50%），女性49例（40.50%）；年齡為15～98歲，其中＞60歲者占57.85%。ADR患者的性別與年齡分布情況見表3。2.2 ADR的藥品劑型及給藥途徑分布 引發121例患者ADR的二線抗結核藥品劑型中，主要是注射劑，其中靜脈滴注77例，占63.64%；鞘內給藥2例，占1.65%；靜脈注射1例，占0.83%。由口服制劑引起者41例，占33.88%。

表3 二線抗結核藥品發生ADR患者的性別與年齡分布Table 3 Distribution of gender and age of patients with ADR due to use of second-line anti-TB drugs

2.3 ADR的藥品種類及構成比 121例患者ADR報告中，可疑藥品共涉及7種二線抗結核藥品，分別是丙硫異煙胺片、對氨基水楊酸異煙肼片、硫酸阿米卡星注射液、鹽酸莫西沙星片、鹽酸莫西沙星注射液、鹽酸左氧氟沙星膠囊和鹽酸左氧氟沙星注射液。引發患者ADR的藥品主要為莫西沙星（31.40%），其次為左氧氟沙星（23.96%），詳見表4。2.4 ADR累及的器官系統及其主要臨床表現 使用二線抗結核藥品的患者，121例ADR中最容易發生的ADR以全身性損害（包括皮膚及其附件損害）為主，占ADR報告的53.91%；其次是中樞及外周神經系統損害，占ADR報告的17.19%。ADR累及的器官系統及其主要臨床表現見表5。

表4 121例二線抗結核藥品ADR患者可疑藥品使用情況及構成比Table 4 Application and constituent ratios of second-line anti-TB drugs used by 121 patients with ADR

表5 使用二線抗結核藥品的患者ADR累及的器官系統及其主要臨床表現Table 5 Organ system and main clinical manifestations involved in ADR in patients receiving second-line anti-TB drugs

2.5 不同藥品ADR累及的器官系統 121例ADR患者中，最容易發生ADR的二線抗結核藥品是莫西沙星和左氧氟沙星，所誘發的ADR涉及全身性（包括皮膚及其附件）、中樞及外周神經系統、消化系統、代謝系統、血液及造血系統。其中以全身性損害為主，50例，占ADR全身性損害的72.46%，占ADR器官系統損害的39.06%；其次是中樞及外周神經系統損害，20例，占ADR中樞及外周神經系統損害的90.91%，占ADR器官系統損害的15.63%；再次是消化系統損害，16例，占ADR消化系統損害的94.12%，占ADR器官系統損害的12.50%。不同藥品所致ADR累及的器官系統損害情況見表6。

表6 使用不同二線抗結核藥品所致ADR累及的器官系統損害情況（例）Table 6 Organ system damage involved in ADR resulting from use of different second-line anti-TB drugs（No.of cases）

2.6 ADR的類型及轉歸 121例ADR患者中，新的嚴重的ADR者1例，為鹽酸莫西沙星片引起患者血小板減少，停藥后血小板恢復正常，患者好轉；嚴重的ADR者8例，分別為鹽酸左氧氟沙星注射液、硫酸阿米卡星注射液和對氨基水楊酸異煙肼片引起的3例高熱，鹽酸莫西沙星注射液和硫酸阿米卡星注射液引起的2例過敏性休克，鹽酸莫西沙星引起的2例精神癥狀及硫酸阿米卡星注射液引起的1例腎功能損害，經停藥對癥處理，患者均好轉和痊愈；一般的ADR者112例。121例ADR患者中，痊愈和好轉占97.52%。見表7。

表7 121例ADR患者ADR的類型及轉歸Table 7 Types and prognosis of ADR in121 patients with ADR

3 討論

ADR是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應［6］。在121例二線抗結核藥品ADR患者中，男性多于女性，比例為1.47∶1，基本上與結核病患者的男女比例一致（男女性別比為1.5～2.1∶1）［7］，可能與男性結核病的發病率較高有關［8］。究其原因，可能是男性承載的社會和經濟壓力大，感染發病機會多，出現的ADR也隨之增多；也可能與女性體內藥動學的差異及其生理周期等相關［9］。隨著我國人口老齡化，老年結核病患者明顯增加［10］。本資料顯示，＞60歲的ADR患者70例，占ADR報告的57.85%。老年結核病患者因生理老化，各系統功能衰退，機體耐受性差，對抗結核藥物的吸收和代謝能力降低，故ADR發生率高［11－13］。

本研究中，導致ADR發生最多的藥物劑型是注射劑，其中由靜脈滴注引起者77例。嚴重的ADR有9例，包括2例中樞及外周神經系統反應，3例高熱，2例過敏性休克，1例腎功能受損，1例血小板減少。雖然全部ADR患者都有好的臨床轉歸，但是注射用藥較口服用藥者有更高的危險性，在臨床使用的時候，需進行ADR實時監測和主動干預，并及時作出應對措施。導致ADR較多的藥品是莫西沙星和左氧氟沙星，分別占ADR報告的31.40%和23.96%。因氟喹諾酮類藥物既可以口服、肌內注射、靜脈注射，也可以進行局部用藥，因此，其ADR在全身和局部均可以發生［14］，主要引起全身性（包括皮膚及其附件）、中樞及外周神經系統、代謝、肝臟、血液及造血等系統的ADR。

在121例ADR中，過敏性癥狀排第一，臨床表現包括皮膚瘙癢、皮疹、斑丘疹、過敏性皮炎、過敏性休克等。二線抗結核藥物產生的ADR主要是以藥物及其代謝產物作為半抗原物質，在體內與蛋白質結合成為全抗原，刺激機體產生抗體，發生過敏反應，藥疹、藥物性肝炎、血液系統損害等均可能與過敏反應有關［15－17］。中樞及外周神經系統損害排第二，主要由莫西沙星和左氧氟沙星引起，臨床表現包括頭暈、胡言亂語、興奮、耳鳴、幻覺、視物旋轉、意識模糊、四肢抽搐、煩躁不安、睡眠差等。消化系統損害排第三，也主要由莫西沙星和左氧氟沙星引起，臨床表現包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、腹脹、納差、胃部不適等。

綜上所述，臨床常用二線抗結核藥品ADR以老年患者居多，其中莫西沙星和左氧氟沙星ADR發生率較高，主要以全身性損害和中樞及外周神經系統損害為主。二線抗結核藥品ADR損害常涉及多個器官系統，臨床表現多種多樣。在二線抗結核藥品使用過程中，臨床醫生、藥師、護理人員均需做好臨床監測，一旦出現ADR癥狀，須及時停藥，采取適當應對措施處理ADR癥狀，以保證二線抗結核藥品臨床使用的合理性和安全性。