選擇性消化道去污染新進展

梁琦強（LIANG Qi-qiang），黃 曼（HUANG Man）

（浙江大學醫學院附屬第二醫院，浙江 杭州 310051）

腸道菌群是公認的細菌庫，是多器官功能障礙綜合征（MODS）的“發動機”。在人體內環境紊亂時，細菌暴發性增殖，其內毒素增加腸系膜血管床通透性，導致腸道組織水腫，屏障功能受損，引起膿毒血癥和全身性炎癥反應（SIRS），加劇急性腎損傷（AKI）及彌散性血管內凝血（DIC）等；腸道細菌產生的炎癥因子還能通過腸系膜淋巴管道導致急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）、肝衰竭及肝性腦病［1］。腸道菌群紊亂的危害性推動了選擇性消化道去污染及選擇口咽去污染（SDD／SOD）的研究。多年來SDD／SOD始終是危重癥領域探討的話題，但因存在細菌對抗菌藥物耐藥的顧慮，目前SDD／SOD地位尷尬，其普及率較低。歐洲的重癥監護病房（ICU）中SDD／SOD普及率僅17%，集中于荷蘭和德國［2－3］，英國普及率僅5%，國內缺乏相關數據。大量臨床研究源自耐藥菌不太流行的荷蘭，盡管有薈萃分析指出該地區結果與其他區域結果相似［4］，但其結果是否適用于耐藥菌泛濫的中國，還需要更多研究證實。

1 選擇性去污染方案

SDD／SOD是指應用難以吸收的抗菌藥物去除胃腸道定植的微生物，主要針對機械通氣＞2 d或居住ICU時限＞3 d的患者。其中經典的四步法包括：（1）口服多粘菌素B、妥布霉素、兩性霉素，即PTA方案；（2）靜脈滴注三代頭孢菌素；（3）規范無菌操作；（4）咽或肛拭子微生物監測。見表1。

表1 選擇性去污染方案內容及相關進展

目前口服用藥種類選擇廣泛，慶大霉素、新霉素、制霉素、環丙沙星、呋喃妥因、利福昔明等均可選擇，靜脈用藥也可選用氟喹諾酮類。同時出現針對性去污染方案，如應用多粘菌素B聯用利福昔明去除消化道耐藥菌定植，協同效應能減少利福昔明最小抑菌濃度1／2～10／11［5］；根據藥敏試驗選擇單用慶大霉素或聯用多粘菌素B去除CRE定植［6］；應用利奈唑胺與達托霉素五天方案去除VRE定植［7］等。

靜脈使用抗菌藥物不可或缺，Hurley等［8］指出局部口服用藥增加菌血癥發生率，是菌血癥的高危因素之一，但應用靜脈抗菌藥物作為補充能逆轉結果。目前SDD／SOD療程尚未統一，4 d、7 d、1個月及長期用藥方案均有報道。規范無菌操作包括醫生和護士的日常操作，包括吸痰、日常口咽護理、清潔灌腸等相關研究較少。Marshall等［9］指出高質量的護理操作是促使SDD方案獲益的重要因素。咽拭子或肛拭子微生物檢測能有效提示去污染成功與否及耐藥菌定植情況。監測CRE定植方面，Weintrob等［10］指出肛拭子敏感度達67%，如聯合腹股溝拭子，敏感度可提升至100%。

2 選擇性去污染的意義

2.1 SDD／SOD降低患者細菌感染率及病死率既往研究［11］已證明，SDD，SOD可降低呼吸道感染率（OR＝0.28），降低血流感染率（OR＝0.73），尤其是革蘭陰性（G－）菌導致的菌血癥。Price等［4］認為SDD／SOD可降低患者病死率（OR＝0.73和0.85），而局部應用洗必泰卻增加患者病死率（OR＝1.25）。但是，該文獻忽略了患者間交叉感染導致的偏倚，放大對照組感染率，從而高估了SDD效果。

SDD／SOD降低感染率及病死率主要是因為抗菌藥物抑制腸道菌群過度增殖，降低致病菌和機會致病菌的數量、毒力［12］。2015年Li等［13］在燒傷小鼠模型中發現SDD／SOD不僅減少腸道細菌增殖，還削弱小鼠對胰島素的全身耐受性，通過內毒素（LPS）－炎癥因子-JNK、IKKbeta激酶相關途徑，削弱炎癥瀑布級聯反應，削弱SIRS。國內也有研究指出SIRS患者中，SDD／SOD能降低LPS、白細胞介素（IL）-1、IL-6、腫瘤壞死因子（TNF）等炎癥因子水平［14］。SDD／SOD是否通過控制炎癥反應減少病死率，目前尚無定論。

2.2 SDD／SOD對不同微生物的影響 Van等［15］發現SDD／SOD增加非耐藥金黃色葡萄球菌及腸球菌的糞便檢出率，但持續5年應用卻不會增加革蘭陽性（G＋）球菌的檢出率。Van等［16］研究認為SDD增加ICU中艱難梭菌感染發病率。

2.2.1 耐藥腸桿菌 SDD可減少糞便中產超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）腸桿菌檢出率，但結束SDD方案7 d后產 ESBLs腸桿菌出現反彈［17］。Halaby等［18］發現SDD導致肺炎克雷伯菌對妥布霉素和多粘菌素的耐藥率從0迅速增至70%，菌血癥發病率明顯增高，但因樣本較少，難以排除偏倚，結果缺乏說服力。

CRE的去污染研究顯示，人體能自發清除腸道定植的CRE，但過程非常緩慢。耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（CRKP）自然轉陰平均時間約387 d［19］。Oren等［6］研究發現CRE定植患者中SDD組一個月后去污染率達37.5%～50%，而對照組追蹤140 d后去污染率僅為7%。Oostdijk等［20］的研究顯示，SDD能使73%CRE定植患者成功轉陰。同時，SDD能夠降低ICU患者CRKP檢出率，停用SDD兩周后差異依然明顯（16%VS 61%），六周后差異雖存在（33.3%VS 58.5%），但已無統計學意義［21］。去污染成功的患者病死率較對照組下降（17%VS 49%）［21］。

Lübbert等［22］發現，相比對照組30%自然去污染成功率，SDD能使43%患者CRE去污染成功，但CRE對多粘菌素耐藥率增加19%，對慶大霉素耐藥率增加45%。Brink等［23］也發現，SDD 會誘導CRKP對多粘菌素耐藥。但Zandstra等［24］的研究未提供患者基礎信息，也未運用合適的流行病學參數，故結果備受質疑。

2.2.2 假絲酵母菌 既往認為SDD能減少真菌感染，但2015年匯總的SDD／SOD真菌定植數據，納入54篇文獻得出真菌感染基準發病率1.5%，SDD／SOD組假絲酵母菌血癥發病率為2.4%，SDD局部應用抗真菌藥增加患者假絲酵母菌血癥發病率［25］。ICU中機械通氣患者呼吸機相關性假絲酵母菌肺部感染發病率1.3%，與假絲酵母菌血癥相關。SDD是呼吸相關性假絲酵母菌感染的危險因素［26］。

2.3 SDD與SOD的差異 2014年Oostdijk等［27］研究指出，SDD／SOD組28天病死率分別為23.8%和25.7%，OR為0.85，提示SDD優于SOD。SDD在降低總體病死率、ICU獲得性菌血癥及假絲酵母菌血癥發病率方面比SOD更明顯，這主要歸功于腸桿菌的控制（該數據及結論為2017年3月因數據錯誤更改后的結果，原文中SDD／SOD28天病死率分別為24.1%及25.4%，差異無統計學意義）。2015年Zhao等［28］薈萃分析顯示，在外科患者中，SDD組在28天病死率、ICU獲得性菌血癥概率（OR＝1.38）、耐三代頭孢菌素的呼吸道細菌感染率（OR＝2.5）等均比SOD組低。但兩組在入住ICU時間、總住院率以及機械通氣時長上差異均無統計學意義。2017年Plantinga等［29］薈萃6個隨機對照試驗（RCT）研究分析發現，SDD病死率低于SOD（OR＝0.90，95%CI：0.82～0.97），且均低于對照組。但相比SDD，SOD成本更低，操作更簡單，用藥范圍更小，細菌耐藥發生率更低，基于以上優點，有研究［28，30］推薦用SOD替代SDD。

2.4 選擇性去污染影響患者術后并發癥發生率Roos等［31］分析指出，相較單獨靜脈應用抗菌藥物，擇期胃腸手術術前應用SDD能明顯減少術后感染的發生（3.3%VS 7.4%）。同年 Abis等［32］也獲得類似結果，胃腸道術后應用SDD能減少術后并發癥（OR＝0.58）、切口感染（OR＝0.44）、吻合口瘺（OR＝0.42）的發生率。Resino等［33］認為SDD減少肝移植患者G－菌感染，但腸球菌屬細菌及金黃色葡萄球菌感染增多。研究［34－35］均發現SDD不會降低肝移植術后患者早期感染率。

SDD／SOD不良反應鮮有報道，極少數患者可能因抗菌藥物聚集導致胃腸梗阻［36］，少數不良反應源自胃腸道對妥布霉素的吸收［37－38］。

2.5 選擇性去污染成本效益分析 目前研究存在截然不同的觀點，第一種是SDD降低感染率，減少抗菌藥物應用，縮短住院天數，從而節約成本；另一種則認為SDD增加住院成本，因為總體病死率無明顯下降，而靜脈及口服抗菌藥物較為昂貴。Oostdijk等［39］分析了13個ICU，5 000多樣本的成本效益后發現，SOD對比標準治療，平均生存年限增加0.25年，成本減少1 500歐元；SDD相對于標準治療組，平均生存年限增加0.04年，成本減少757歐元。研究者認為SDD／SOD節省醫療費用，而且SOD優于SDD。You等［40］研究者應用Markov模型，評估篩查后SDD和對照未篩查組在CRE感染率及病死率、直接成本和質量調整壽命年（QALY）損失的差異，結果提示SDD組雖然直接成本更高（1 102美元 VS 1 074美元），但增加單位質量調整壽命年（QALY），模擬計算后發現SDD組患者較對照組節約557美元（59.1%）。

3 選擇性去污染與細菌耐藥

目前普及SDD／SOD最大障礙是細菌耐藥問題。2013年Daneman等［41］分析47個RCT研究后指出，SDD／SOD不會增加耐藥細菌的發生，甚至能減少耐多粘菌素（OR＝0.58）及耐三代頭孢菌素（OR＝0.33）細菌的出現。可見，短期內SDD／SOD不會導致細菌耐藥，而長期影響缺乏數據支持。當然，這篇研究存在一定缺陷，首先是忽視停用SDD／SOD后細菌反跳的事實。其次，因耐藥細菌發生率偏低，金黃色葡萄球菌耐藥發生率約1%，G－細菌耐藥發生率＜5%，在缺乏大樣本情況下，很難真實反映細菌耐藥問題。

近年來有許多研究支持SDD／SOD不會導致細菌耐藥。Houben等［42］的研究支持SDD／SOD能減少細菌對頭孢菌素耐藥性的發生，Wittekamp等［43］發現應用SDD／SOD7年后，細菌對妥布霉素耐藥性下降，且未發現對多粘菌素耐藥的細菌。有學者認為細菌耐藥主要是因為廣譜抗菌藥物的應用，SDD／SOD中PTA方案及靜脈三代頭孢菌素的應用降低呼吸道及血流感染，減少廣譜青霉素、碳青霉烯類、林可霉素類的應用，從而減少耐藥菌的產生［36，41］。此外，Houben等［42］認為，SDD／SOD 能減少細菌的過度增殖，減少交叉感染，使細菌耐藥的突變率下降。

同時仍有較多研究顯示細菌耐藥的發生。Oostdijk等［44］研究顯示，干預前患者胃腸道中耐頭孢他啶G－菌比率為5%，耐妥布霉素、環丙沙星的比率均為7%，SDD／SOD干預后逐漸分別增高至15%、13%、13%。基礎研究顯示SDD／SOD治療過程中，耐氨基糖苷類一個基因產物逐漸增加至原來濃度的10倍，提示耐藥性產生［45］。頑固性定植患者的G－菌中對多粘菌素耐藥率增加5倍，對妥布霉素耐藥率增加15倍［46］。Liu等［47］的動物實驗發現，腸道G－菌能通過質粒傳播產生對多粘菌素耐藥性，已有學者建議SDD／SOD中更換多粘菌素B方案。

總而言之，SDD／SOD是否導致細菌耐藥的發生，需要更高質量及更長時間和空間跨度的RCT研究證據。

4 正在進行的臨床試驗

歐洲9個國家15個ICU參與的大型RCT目前正在招募階段，研究主要比較SDD／SOD、局部口咽洗必泰治療、標準治療方案對于多重耐藥G－菌血癥發病率，28天病死率等的影響［48］。加、英、美，新西蘭四國包含100個ICU的大型RCT研究目前也在招募中，主要比較SDD及標準治療在應用一年后患者病死率、細菌耐藥性以及成本效益［48］。荷蘭5個ICU關于結直腸術前應用SDD是否能夠減少術后吻合口瘺，減少菌血癥的研究［49］。希望這些研究能夠得到令人滿意的結果，為SDD在感染率、病死率、細菌耐藥發生率、成本效益分析方面提供更多有價值的證據。見表2。

表2 正在進行的SDD／SOD臨床試驗

5 總結

SDD／SOD通過抑制胃腸道細菌過度增殖，減少呼吸道感染及血流感染，減少術后并發癥，降低患者住院天數及病死率，降低患者住院成本。目前SDD／SOD方案更加多樣且針對性更強，主要減少胃腸道G－菌定植，對腸桿菌科細菌包括CRE作用較強，但可能增加假絲酵母菌感染風險。SDD與SOD之間，前者效果更好，但后者應用范圍小，不容易導致耐藥。SDD／SOD短期導致細菌耐藥的證據不足，長期效應的研究更為匱乏。目前尚有大型RCT正在進行，期待更多證據指導臨床應用。