胃復(fù)春治療胃癌前病變療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)※

陳 璇 于曉雯 馬倩雯 史亞祥

（鎮(zhèn)江市中醫(yī)院·南京中醫(yī)藥大學(xué)鎮(zhèn)江附屬醫(yī)院脾胃病科，江蘇 鎮(zhèn)江 212003）

胃癌是我國(guó)常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及死亡率居我國(guó)所有癌癥的前三位[1]，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康。目前胃癌的發(fā)病機(jī)制尚不明確，較為認(rèn)可的胃癌發(fā)生模式為：正常胃黏膜→慢性淺表性胃炎（CSG） →慢性萎縮性胃炎（CAG）→腸上皮化生 (intestinal metaplasia，IM)→異型增生 (dysplasia，DYS)或上皮內(nèi)瘤變（intraepithelial neoplasia，IN） →胃癌（腸型），其中IM和DYS或IN被稱為胃癌前病變 (precancerous lesions of gastric cancer，PLGC)。逆轉(zhuǎn)或延緩PLGC的發(fā)展對(duì)降低胃癌的發(fā)病率有著重要的意義。但是迄今為止，對(duì)PLGC的治療尚缺乏特效的藥物，中西醫(yī)工作者常選用中成藥胃復(fù)春進(jìn)行治療，然而胃復(fù)春的療效及安全性尚缺乏相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)。因此，本研究對(duì)胃復(fù)春治療PLGC的有效性、安全性進(jìn)行薈萃分析，為臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (RCT)，無(wú)論是否采用盲法；（2） 經(jīng)胃鏡、病理診斷為PLGC；（3）干預(yù)措施：治療組含胃復(fù)春，對(duì)照組為非胃復(fù)春治療；（4）以有效（臨床治愈、顯效、好轉(zhuǎn)） 和無(wú)效等級(jí)資料的人數(shù)作為療效判斷指標(biāo)。

1.2 文獻(xiàn)檢索及篩選 以胃復(fù)春或胃復(fù)春片為主題詞，檢索已發(fā)表的MEDLINE、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) (CNKI，1979—2018年6月)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(維普1989—2018年6月)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù) (1980—2018年6月)。首先根據(jù)篇名及摘要剔除非臨床試驗(yàn)及以胃復(fù)春為對(duì)照組的文獻(xiàn)，剩余文獻(xiàn)共計(jì)264篇（其中MEDLINE 0篇，CNKI 81篇，維普數(shù)據(jù)庫(kù)101篇，萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)82篇）。然后閱讀全文，再剔除非PLGC、對(duì)照組含胃復(fù)春、非RCT及重復(fù)等文獻(xiàn)，CNKI初納入25篇，維普數(shù)據(jù)庫(kù)21篇，萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)19篇。匯集3個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)初納入的文獻(xiàn)，去除重復(fù)收錄，最終納入文獻(xiàn)24篇。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選

1.3 資料質(zhì)量評(píng)價(jià) 各文獻(xiàn)質(zhì)量均進(jìn)行Jadad評(píng)分，標(biāo)準(zhǔn)見表2。

表2 Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

2 結(jié)果

2.1 試驗(yàn)特征與質(zhì)量 納入的24篇相關(guān)試驗(yàn)共治2021名患者被納入進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，且這些試驗(yàn)均在中國(guó)進(jìn)行。其中有6篇文獻(xiàn)分組方案采用隨機(jī)數(shù)字表法，3篇文獻(xiàn)進(jìn)行了隨訪，所有試驗(yàn)均未說(shuō)明隨機(jī)分組方案是否隱藏，且均未使用盲法。Jadad評(píng)分結(jié)果為：2篇文獻(xiàn)3分，5篇文獻(xiàn)2分，其余文獻(xiàn)均1分。各試驗(yàn)的特征見附表3。

2.2 療效評(píng)價(jià)

2.2.1 胃復(fù)春治療PLGC的綜合療效 共有12項(xiàng)研究報(bào)道了胃復(fù)春治療PLGC的綜合療效，對(duì)此進(jìn)行薈萃分析。選擇相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）為效應(yīng)尺度的指標(biāo)，結(jié)果顯示11項(xiàng)研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（χ2=31.90，P=0.008，I2=66%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，RR=1.32，95%CI為 （1.17，1.49），P＜0.000 01，見圖2。

圖2 胃復(fù)春治療PLGC綜合療效比較的RR為效應(yīng)指標(biāo)的meta分析森林圖

選擇危險(xiǎn)度差 (risk difference，RD)為效應(yīng)尺度的指標(biāo)，11項(xiàng)研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 （χ2=36.84，P=0.0001； I2=70%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，RD=0.22，95%CI為 （0.13，0.31），P＜0.00001。見圖3。

表3 各試驗(yàn)特征

圖3 胃復(fù)春治療PLGC綜合療效比較的RD為效應(yīng)指標(biāo)的meta分析森林圖

2.2.2 胃復(fù)春治療PLGC的癥狀療效 7項(xiàng)研究報(bào)道了胃復(fù)春治療PLGC的癥狀療效，結(jié)果均顯示治療組療效優(yōu)于對(duì)照組 （P＜0.05）。

2.2.3 胃復(fù)春治療PLGC的胃鏡療效 3項(xiàng)研究報(bào)道了胃復(fù)春治療PLGC的胃鏡療效，對(duì)此進(jìn)行薈萃分析。選擇RR為效應(yīng)尺度的指標(biāo)，結(jié)果顯示無(wú)明顯異質(zhì)性（χ2=1.37，P=0.51，I2=0%），選用固定效應(yīng)模型，合并RR=1.53，95%可信區(qū)間 （CI） 為 （1.20，1.93），Z為3.50，P=0.0005，見圖4。

圖4 胃復(fù)春治療PLGC胃鏡療效比較的RR為效應(yīng)指標(biāo)的meta分析森林圖

選擇RD為效應(yīng)尺度的指標(biāo)，3項(xiàng)研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 （χ2=1.70，P=0.43；I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，RD=0.25，95%CI為 （0.12，0.38），P=0.0001。見圖5。

圖5 胃復(fù)春治療PLGC綜合療效比較的RD為效應(yīng)指標(biāo)的meta分析森林圖

2.2.4 胃復(fù)春治療PLGC的病理療效 5項(xiàng)研究報(bào)道了胃復(fù)春治療PLGC的病理療效，對(duì)此進(jìn)行薈萃分析。選擇RR為效應(yīng)尺度的指標(biāo)，結(jié)果顯示無(wú)明顯異質(zhì)性（χ2=6.15，P=0.19，I2=35%），選用固定效應(yīng)模型，合并RR=1.76，95%可信區(qū)間（CI）為（1.45，2.14），Z為5.73，P＜0.0001，見圖6。

圖6 胃復(fù)春治療PLGC病理療效比較的RR為效應(yīng)指標(biāo)的meta分析森林圖

選擇RD為效應(yīng)尺度的指標(biāo)，5項(xiàng)研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 （χ2=11.31，P=0.02； I2=65%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，RD=0.32，95%CI為（0.17，0.48），P＜0.0001。見圖7。

圖7 胃復(fù)春治療PLGC病理療效比較的RD為效應(yīng)指標(biāo)的meta分析森林圖

2.2.5 胃復(fù)春治療腸上皮化生的病理療效 5項(xiàng)研究報(bào)道了胃復(fù)春治療腸上皮化生的病理療效，對(duì)此進(jìn)行薈萃分析。選擇RR為效應(yīng)尺度的指標(biāo)，結(jié)果顯示無(wú)明顯異質(zhì)性（χ2=3.27，P=0.51，I2=0%），選用固定效應(yīng)模型，合并RR=1.87，95%可信區(qū)間（CI）為（1.51，2.32），Z為5.68，P＜0.0001，見圖8。

圖8 胃復(fù)春治療腸上皮化生病理療效比較的RR為效應(yīng)指標(biāo)的meta分析森林圖

選擇RD為效應(yīng)尺度的指標(biāo)，5項(xiàng)研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 （χ2=2.15，P=0.71；I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，RD=0.34，95%CI為 （0.24，0.44），P＜0.0001，見圖9。

圖9 胃復(fù)春治療腸上皮化生病理療效比較的RD為效應(yīng)指標(biāo)的meta分析森林圖

2.2.6 胃復(fù)春治療異型增生或上皮內(nèi)瘤變的病理療效 5項(xiàng)研究報(bào)道了胃復(fù)春治療異型增生或上皮內(nèi)瘤變的病理療效，對(duì)此進(jìn)行薈萃分析。選擇RR為效應(yīng)尺度的指標(biāo)，結(jié)果顯示無(wú)明顯異質(zhì)性（χ2=2.65，P=0.62，I2=0%），選用固定效應(yīng)模型，合并RR=為1.96，95%可信區(qū)間（CI）為（1.38，2.79），Z為3.76，P＜0.0002，見圖10。

圖10 胃復(fù)春治療異性增生或上皮內(nèi)瘤變病理療效比較的RR為效應(yīng)指標(biāo)的meta分析森林圖

選擇RD為效應(yīng)尺度的指標(biāo)，5項(xiàng)研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 （χ2=3.75，P=0.44；I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，RD=0.35，95%CI為 （0.20，0.50），P＜0.0001。見圖11。

圖11 胃復(fù)春治療異性增生或上皮內(nèi)瘤變病理療效比較的RD為效應(yīng)指標(biāo)的meta分析森林圖

2.3 安全性評(píng)價(jià) 納入的24項(xiàng)研究中，1項(xiàng)研究[3]報(bào)道了2組治療期間皮疹、腹脹、惡心等不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為7.32%、21.96%，胃復(fù)春治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。1項(xiàng)研究[10]報(bào)道了治療過程中，胃復(fù)春試驗(yàn)組出現(xiàn)口干2例，皮膚干燥1例；對(duì)照組出現(xiàn)口干1例；以上癥狀均給予對(duì)癥治療后消失，不影響繼續(xù)治療，2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義（P＞0.05）。1項(xiàng)研究[6]報(bào)道了胃復(fù)春治療組藥物無(wú)明顯副作用，個(gè)別出現(xiàn)惡心、便秘，復(fù)查肝、腎功能正常，1周后癥狀消失。1項(xiàng)研究[15]報(bào)道了胃復(fù)春治療組輕度便秘4例，占6.9%。多見于氣陰兩虛型，不影響治療，停藥后自行消失。有2項(xiàng)有關(guān)胃復(fù)春聯(lián)合內(nèi)鏡下治療的研究，1篇報(bào)道[4]在胃鏡下射頻治療后可有輕度上腹部不適，疼痛或燒灼感，所有病例術(shù)中及術(shù)后均未出現(xiàn)穿孔、出血等并發(fā)癥；1項(xiàng)報(bào)道[23]了2組在治療的過程中及治療后，有1例在治療后出現(xiàn)出血的并發(fā)癥段有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。另外7篇文獻(xiàn)[8，12－14，18，20，24]報(bào)道2組均未見明顯不良反應(yīng)，其余11項(xiàng)[2，5，7，9，11，16－17，19，21－22，25]研究未提及不良反應(yīng)。

2.4 發(fā)表偏倚分析 納入的24項(xiàng)研究中，涉及胃復(fù)春治療PLGC綜合療效的研究共12項(xiàng)，其他指標(biāo)的樣本量均較少，故以胃復(fù)春治療PLGC綜合療效數(shù)據(jù)繪制倒漏斗圖，圖形顯示左右分布不對(duì)稱，故可能存在發(fā)表偏倚。見圖12。

圖12 胃復(fù)春治療PLGC綜合療效的倒漏斗圖

3 討論

本研究通過對(duì)納入的24篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，闡明了胃復(fù)春在治療PLGC方面有較好的治療效果，對(duì)臨床用藥方面具有一定的指導(dǎo)意義。結(jié)果顯示綜合療效、胃鏡療效、病理療效、腸上皮化生病理療效及異性增生或上皮內(nèi)瘤變病理療效的危險(xiǎn)度差RD分別為0.22、0.25、0.32、0.34、0.35，提示含胃復(fù)春的治療方法可使PLGC綜合療效提高22%、胃鏡療效提高25%、病理療效提高32%、腸上皮化生病理療效提高34%、異性增生或上皮內(nèi)瘤變病理療效提高35%，表明胃復(fù)春對(duì)PLGC有較好的治療效果。

本研究納入的24項(xiàng)研究文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量一般，僅有2篇Jadad評(píng)分3分。所有試驗(yàn)均在中國(guó)進(jìn)行，未檢索到國(guó)外學(xué)者對(duì)胃復(fù)春的臨床研究。對(duì)以綜合療效為結(jié)局的指標(biāo)納入的文獻(xiàn)作倒漏斗圖，結(jié)果提示可能存在發(fā)表偏倚。這24篇研究中有23篇的結(jié)果均顯示胃復(fù)春可提高療效，原因可能是一般陽(yáng)性結(jié)論的文章較容易發(fā)表，而陰性結(jié)論的文章不易發(fā)表。本研究所收集的只是公開發(fā)表的文獻(xiàn)，大量未公開發(fā)表的文獻(xiàn)無(wú)法檢索，也可能導(dǎo)致發(fā)表偏倚的出現(xiàn)。

綜上所述，胃復(fù)春治療PLGC有一定療效。本文雖存在一些不足之處，但對(duì)臨床仍具有一定的參考價(jià)值。有待于今后開展更多設(shè)計(jì)合理、執(zhí)行嚴(yán)格、多中心、大樣本且隨訪時(shí)間足夠的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以進(jìn)一步驗(yàn)證其療效和安全性。