抑郁癥殘留癥狀的研究進(jìn)展

劉知源，劉立波，寧衛(wèi)東，周小東

抑郁癥經(jīng)過抗抑郁治療達(dá)到臨床有效或緩解后仍會存在殘留癥狀，如疲勞、睡眠問題和認(rèn)知癥狀等，這些癥狀不僅干擾了患者的社會功能和生活質(zhì)量，也顯著增加了抑郁癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險[1-2]。

1 抑郁癥殘留癥狀流行病學(xué)特征

1.1與殘留癥狀有關(guān)的概念 殘留癥狀是指經(jīng)足量足療程的抗抑郁治療后，雖然取得了有意義的臨床改善，但持續(xù)存在的癥狀[3]。許多患者對治療有效但沒有取得緩解，甚至一些達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)的患者也存在殘留癥狀。理想情況下，緩解應(yīng)該是所有抑郁癥狀的消失和功能的恢復(fù)。在臨床實(shí)踐中，有效的含義是抑郁評定量表分值減少50%以上，最常用的抑郁評定量表是漢密爾頓抑郁評定量表17項(xiàng)(HAMD-17)。在著名的STAR*D研究中，緩解被定義為HAMD量表分值減少至≤7分[4]。有些研究采用的量表是抑郁癥狀快速問卷自評版(QIDS-SR16)，治療有效的定義是量表分減少50%以上，緩解則是不大于5分。采用后者作為評定量表評估抑郁癥狀既全面又方便。

1.2發(fā)生率 國內(nèi)一項(xiàng)由11個單位組成多中心研究顯示，1503例抑郁癥患者中51.2%達(dá)到了臨床緩解，根據(jù)QIDS-SR16，殘留癥狀的發(fā)生率：睡眠紊亂(66.6%)，疲勞 (32.3%)，注意力下降 (31.3%)，食欲和(或)體重改變 (28.8%)，精神運(yùn)動性改變 (23.2%)，悲傷 (21.9%)和興趣下降 (21.2%)。根據(jù)患者健康問卷，殘留的軀體癥狀主要為頭痛，腸道不適，心跳加速，胃部不適，頭暈和胃痛。在未獲得緩解的患者中的殘留癥狀發(fā)生率更高[5]。Gastó等[6]調(diào)查了108例>60歲的單相抑郁癥(采用DSM-Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn))，以HAMD-17為抑郁評估量表，按照HAMD-17≤7分為緩解標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果顯示治療9個月后的臨床緩解率為73.1%，82.3%的緩解者有殘留癥狀，殘留癥狀為1、2、3、4和5個的病例分別為18(22.8%)、25(31.7%)、11(13.9%)、8(10.1%)、3(3.8%)。最常見的殘留癥狀是抑郁心境、興趣下降、失眠和軀體性焦慮。一項(xiàng)關(guān)于168例年齡7～18歲的兒童和青少年抑郁癥的研究，給予12周的氟西汀治療后47%的緩解患者存在至少1個殘留癥狀，最常見為學(xué)業(yè)成績受損、失眠和易激惹，其他為自我評價降低和食欲改變[7]。

Dobkin等[8]首先研究了帕金森病合并抑郁癥患者48例，給予8周抗抑郁藥治療，使用HAMD-17評定抑郁癥狀及其嚴(yán)重程度，8周后其分值<8作為臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)，減分率<50%判定為有效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)獲得臨床有效的患者中約一半仍存在殘留癥狀，如抑郁心境、缺乏興趣，精神性焦慮和低能量。Carney等[9]對125名冠心病合并符合DSM-Ⅳ抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行了長達(dá)16周的觀察，癥狀評定選用HAMD-17和Beck抑郁問卷，緩解標(biāo)準(zhǔn)是其HAMD-17分值≤7；結(jié)果顯示臨床緩解率為61%；最常見的殘留癥狀是低能量和疲乏，其次是快感缺失、無興趣和難于集中注意。

1.3病理機(jī)制 Young等[10]以23例抑郁癥緩解期患者為研究組，另取基本參數(shù)等同的健康人群和未治療的抑郁癥為對照組。所有受試者均給予情感突出或中性線索(共60個線索，積極、消極、中性線索均20個)后回憶過去的經(jīng)歷12 s，并對回憶內(nèi)容進(jìn)行特異性和突出性評價。每一個線索呈遞并完成評價后，受試者再進(jìn)行一個涉及非詞匯字符串的認(rèn)知任務(wù)，作為視覺輸入和注意的對照。使用快速的血氧水平依賴的功能磁共振為檢測手段，雙側(cè)杏仁核為興趣區(qū)。結(jié)果顯示，積極回憶過程中左側(cè)杏仁核的活動水平和積極具體回憶的比例能預(yù)測HAMD分值。研究人員假設(shè)，回憶積極事件時杏仁核反應(yīng)受損與患者積極情感突出性減弱有關(guān)，這使其有較少的可能性回憶積極記憶，反而更多地強(qiáng)調(diào)負(fù)性記憶。文獻(xiàn)報(bào)道，在積極性記憶回想時通過即時的fMRI神經(jīng)生物反饋提高杏仁核的反應(yīng)性能改善抑郁癥狀[11-12]，通過這種方法可使有殘留癥狀的抑郁癥患者受益。

Gastó等[6]對108例年齡>60歲的單相抑郁癥患者的資料進(jìn)行簡單線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，疾病負(fù)擔(dān)、慢性應(yīng)激和主觀社會支持。與抑郁癥殘留癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)，提示老年抑郁患者的殘留癥狀除了疾病的內(nèi)在因素或年齡影響，還要考慮外在因素。

2 抑郁癥殘留癥狀的影響

2.1殘留癥狀可預(yù)測抑郁癥的復(fù)發(fā)或再燃 1995年P(guān)aykel等[13]最早對60例獲得臨床緩解的抑郁癥進(jìn)行了12～15個月的隨訪，結(jié)果顯示伴殘留癥狀的患者隨訪期復(fù)發(fā)率為75%，無殘留癥狀的復(fù)發(fā)率僅為25%[13]。Kennedy等[14]對同一群體進(jìn)行了8～10年的隨訪，結(jié)果顯示伴有殘留癥狀的患者主訴有更多的抑郁癥狀。殘留癥狀可作為抑郁癥復(fù)發(fā)或再燃的預(yù)測標(biāo)志。文獻(xiàn)報(bào)道，570例抑郁癥患者給予12周開放標(biāo)簽的氟西汀治療，將262例臨床有效的患者隨機(jī)分成兩組，一組繼續(xù)氟西汀治療，另一組給予安慰劑，觀察52周或者至復(fù)發(fā)；使用SCL-90和癥狀問卷評估殘留癥狀。結(jié)果顯示，SCL-90癥狀量表中，強(qiáng)迫因子和恐懼因子可預(yù)測較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險[15]。最近的一項(xiàng)研究，1133例門診抑郁癥患者在取得抗抑郁治療臨床緩解后進(jìn)入12個月的自然史隨訪，使用抑郁癥狀快速問卷自評版(QIDS-SR16)和醫(yī)師評定版(QIDS-C16)確定殘留癥狀，結(jié)果顯示，根據(jù)QIDS-SR16評定，不安寧、嗜睡和體重增加與復(fù)發(fā)顯著相關(guān)[16]。

2.2殘留癥狀影響患者的生活質(zhì)量和功能水平 韓國Woo等[17]2014年采用抑郁和軀體癥狀量表(DSSS)評估了811例抑郁癥的軀體癥狀，并使用歐洲五維健康量表(EQ-5D)和簡明幸福與生活質(zhì)量滿意度問卷(Q-LES-Q-SF)評估其健康相關(guān)的生活質(zhì)量。結(jié)果顯示，緩解組EQ-5D指數(shù)得分高于非緩解組和新加入組；緩解組EQ-5D-VAS高于非緩解組，緩解組Q-LES-Q-SF高于非緩解組。研究結(jié)果還顯示，使用DSSS評定為有嚴(yán)重軀體癥狀的患者，有輕中度軀體癥狀的患者有更低的EQ-5D系數(shù)得分。提示非緩解的抑郁癥特別是軀體癥狀嚴(yán)重的患者，有更突出的健康相關(guān)生活質(zhì)量的損害。Romera等[18]研究顯示，在獲得臨床緩解的抑郁癥患者中殘留抑郁核心癥狀，特別是在無焦慮的情況下可預(yù)測患者的功能水平；有效地治療疼痛可減少功能受損的風(fēng)險。國內(nèi)的一項(xiàng)研究顯示，抑郁癥緩解后殘留疲勞、精神運(yùn)動性改變、睡眠紊亂和食欲和(或)體重改變對患者的功能影響最大[5]。

2.3有殘留癥狀的抑郁癥患者在生活質(zhì)量和功能殘疾方面的性別差異 Zhao等[19]研究對于有殘留癥狀的抑郁癥患者，在Sheehan殘疾量表總分、工作、學(xué)習(xí)、社會生活、娛樂活動方面，男性社會功能更容易受到殘留癥狀的影響；在生活質(zhì)量方面，女性有更高的生活滿意度[19]。

3 常見殘留癥狀的識別、評估和管理

3.1疲勞或缺乏能量 疲勞是抑郁癥最常見的殘留癥狀之一，他們因疲乏導(dǎo)致做事效率低下，需花費(fèi)更多能量來完成日常活動。抑郁相關(guān)的疲勞需與應(yīng)激、原發(fā)睡眠障礙、軀體疾病如貧血、心臟衰竭和甲狀腺功能低下所致的疲勞鑒別。文獻(xiàn)報(bào)道，抑郁相關(guān)的疲勞可能與抑郁癥的其他核心癥狀不屬于同一個疾病實(shí)體，它可能由目前的治療方法不能解決的其他病理生理過程有關(guān)[1]。目前常用的治療沒有充分地針對疲勞的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制[3]。評估疲勞可采用Montgomery-Asberg抑郁量表(MADRS)，疲勞嚴(yán)重度問卷(FSS)和抑郁相關(guān)疲勞問卷(FAsD)。目前針對抑郁相關(guān)疲勞的特異性治療數(shù)據(jù)相對稀少，在臨床實(shí)踐中，往往假定去甲腎上腺素和多巴胺機(jī)制參與其中，常用的藥物有安非他酮、選擇性5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)、莫達(dá)芬尼、哌甲酯或作為增效劑輔助選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)進(jìn)行治療[3]。

3.4軀體癥狀 軀體癥狀作為抑郁癥患者常見的殘留癥狀，可以通過HAMD和抑郁和軀體癥狀量表(DSSS)來評定。DSSS量表共22個條目，分抑郁、疼痛和軀體3個分量表，按0-3級評分，較之HAMD更細(xì)致具體，值得推廣。其中疼痛是最有代表性的軀體癥狀，已有較多證據(jù)表明具有雙重作用的藥物(SNRIs、TCAs)有效性優(yōu)于SSRIs，因此度洛西汀、米那普侖和文拉法辛對疼痛癥狀更有效[28]。

3.5認(rèn)知癥狀 許多抑郁癥患者存在認(rèn)知癥狀，如思考困難，注意力不集中，記憶問題和難于做出決定等，嚴(yán)重干擾了其社會功能，并使患者難于從心理治療中獲益，對于那些從事學(xué)術(shù)或?qū)I(yè)性很強(qiáng)工作的患者來說更是麻煩。抑郁相關(guān)的認(rèn)知癥狀需要可通過他評量表(MADRS)、自評量表(認(rèn)知缺陷問卷PDQ)、神經(jīng)心理測驗(yàn)(數(shù)字符號替代測驗(yàn)DSST)和功能性測驗(yàn)(基于任務(wù)的UCSD生活能力測驗(yàn)UPSA)評估。抗抑郁藥可改善認(rèn)知癥狀但偶有認(rèn)知損害發(fā)生。擬NE 和DA 能藥物可改善認(rèn)知損害，如托莫西汀強(qiáng)化SSRIs治療、SNRIs、膽堿酯酶抑制劑、安非他酮、DA 受體激動劑、精神興奮劑和莫達(dá)芬尼[29]。新型抗抑郁藥沃替西汀因其獨(dú)特的作用機(jī)制能改善抑郁相關(guān)的認(rèn)知損害[30]。

4 小結(jié)

抑郁癥的發(fā)病機(jī)制研究仍未取得根本突破，因此關(guān)于其殘留癥狀的性質(zhì)和治療仍然是臨床的研究重點(diǎn)，殘留癥狀提醒臨床工作者要從全病程動態(tài)的角度去全面評估患者癥狀，制訂治療策略，盡可能盡早實(shí)現(xiàn)其臨床痊愈和功能復(fù)原。