左旋甲狀腺素片對老年甲狀腺癌術后療效及T淋巴細胞亞群水平和p27蛋白表達的影響

王 欣，鴻嘎魯，趙 豐

甲狀腺癌是臨床常見的內分泌系統惡性腫瘤，起源于甲狀腺濾泡上皮細胞，發病人群以40歲左右的青壯年及女性多見，發病率高達26%，且大多數甲狀腺癌為分化型甲狀腺癌(DTC)[1]。手術是DTC的常用治療方式，文獻報道，術后促甲狀腺激素(TSH)水平決定了DTC是否復發和轉移，因此，控制其術后體內TSH水平至關重要[2]。流行病學研究顯示，甲狀腺癌的發病率占惡性腫瘤的1.3%，尤其存在于年人群中，且與青壯年甲狀腺癌相比，分化程度更低，惡性程度更高；常因腫瘤轉移及并發其他器官疾病，影響預后[3]。老年DTC患者易因其他臟器功能下降和腫瘤轉移導致術后不良反應發生率很高，故手術后加以綜合性規范方式治療該病極其重要。研究發現，由于DTC受激素影響程度深，且TSH能加快癌變組織擴張導致DTC病情加重[4]，因此控制好TSH水平能抑制癌變組織生長，提高患者預后。目前常用的人工合成甲狀腺素有左旋甲狀腺素，其功能與人體甲狀腺激素類似[5]。本研究采用左旋甲狀腺素片治療老年DTC，并觀察了其對T淋巴細胞亞群水平及p27蛋白表達影響，旨在為臨床提供用藥指導?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取內蒙古醫科大學附屬醫院老年病科2016年7月—2017年8月收治的老年DTC 122例。納入標準[6]：①均符合美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)關于DTC的診斷標準[7]；②均符合DTC全或次全切除術指征；③年齡60～78歲；④均自愿參加并簽署知情同意書。排除標準：①治療前曾接受放化療；②1個月內口服或注射過免疫抑制劑治療者；③合并嚴重的心腦肝腎肺等器官疾?。虎芎喜⑵渌愋蛺盒阅[瘤、血液系統或免疫系統疾病。按照用藥方法分為對照組和觀察組，每組61例。2組性別、年齡、體重、美國癌癥聯合會/國際抗癌聯盟(AJCC/UICC)分期及病理類型等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經醫院倫理委員會批準同意。

表1 2組老年分化型甲狀腺癌基本資料比較

注：對照組給予甲狀腺素替代療法，觀察組口服左旋甲狀腺素鈉片

1.2治療方法 2組均接受甲狀腺癌全切或次全切術治療，術中行頸部淋巴結清掃，同時采用2.96～4.44 GBq碘來清除殘留腫瘤和甲狀腺組織，經I期掃描確保手術清掃完全且無轉移后，再進行術后藥物治療。對照組接受甲狀腺素替代治療，甲狀腺片(上海長城藥業有限公司，藥準字號：H31022151)，口服，起始劑量10～20 mg/d，逐漸增加劑量，維持劑量80～120 mg/d，控制血清TSH水平于正常范圍值內。觀察組給予左旋甲狀腺素鈉片(Merck KGaA,藥品批號：H20140052)口服，劑量：150.0～200.0 μg/d(2～3 μg/kg)，2～4周增加一個劑量(12.5～25.0 μg)控制血清TSH水平在0.1 mU/L以內。2組均治療1個月。

1.3觀察指標 ①甲狀腺激素：血清游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺素(FT4)、三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、促甲狀腺激素(TSH)；②血脂指標：血清甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平；③血清CD3+、CD4+、CD8+等；④p27陽性表達率及表達程度。

1.4檢測方法[8]抽取2組空腹狀態下下外周血5.0 ml，將其靜止放置10 min后放入3000 r/min離心機中分離10 min，出現血清后，收入冰箱以-20℃待測。同時取外周血1.0 ml于抗凝管中，采用Gallios流式細胞儀(貝克曼庫爾特商貿(中國)有限公司)測定CD3+、CD4+、CD8+水平[8]。其中以細胞染色出現棕黃色顆粒視為p27蛋白表達陽性，1分為陽性+，2分為陽性++，3分為陽性+++，總陽性率為陽性+、++、+++三者陽性率之和[9]。

2 結果

2.1甲狀腺激素指標比較 治療前2組血清T3、T4、TSH、FT3、FT4比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后2組血清TSH水平低于治療前，且觀察組低于治療組(P<0.05)；血清T3、T4、FT3、FT4水平高于治療前，且觀察組高于對照組(P<0.01)。見表2。

2.2血脂指標比較 2組治療前TG、TC、LDL-C、HDL-C水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組治療后TG、TC、LDL-C水平低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.01)。2組HDL-C水平與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

2.3T淋巴細胞亞群比較 治療前2組CD3+、CD4+、CD8+比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后2組CD3+、CD4+高于治療前，且觀察組高于對照組(P<0.01)；CD8+低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.01)。見表4。

表2 2組老年分化型甲狀腺癌血清T3、T4、TSH、FT3、FT4水平比較

注：對照組給予甲狀腺素替代療法，觀察組口服左旋甲狀腺素鈉片；FT3為血清游離三碘甲狀腺原氨酸,FT4為血清游離甲狀腺素、T3為三碘甲狀腺原氨酸,T4為甲狀腺素,TSH為促甲狀腺激素；與治療前比較，aP<0.05;與對照組比較，bP<0.01

表3 2組老年分化型甲狀腺癌血脂指標水平比較

注：對照組給予甲狀腺素替代療法，觀察組左旋甲狀腺素鈉片；TG為甘油三酯、TC為總膽固醇,LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇,HDL-C為高密度脂蛋白膽固醇；與治療前比較，aP<0.05;與對照組比較，bP<0.01

表4 2組老年分化型甲狀腺癌T淋巴細胞亞群水平比較

注：對照組給予甲狀腺素替代療法，觀察組左旋甲狀腺素鈉片；與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較,bP<0.01

2.4p27蛋白表達陽性率比較 2組治療并p27蛋白陽性表達率比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組治療后p27蛋白陽性表達率均高于治療前，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組老年分化型甲狀腺癌p27蛋白表達陽性率比較[例(%)]

注：對照組給予甲狀腺素替代療法，觀察組左旋甲狀腺素鈉片；與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，cP<0.05

3 討論

近年來，我國老年DTC發病率逐年增多且分化程度低，預后差。文獻報道，老年DTC存活率低[10]。遺傳、化學和物理因素均可誘導DTC發生；放射線中物質通過損傷甲狀腺濾泡導致其分泌甲狀腺激素量減少，隨后反饋于垂體使其釋放更多的TSH[11]。TSH可促進激素分泌，使甲狀腺細胞生物活性變強、肥大增生致細胞癌變率增大；若細胞已癌變，則可加快其生長致病情急速惡化[12]。有研究指出，DTC血清TSH水平越高治療效果越差；降低血清TSH水平可增強其術后效果及預后質量[13]。研究證實，DTC行甲狀腺癌根治術后采用長期甲狀腺治療，能維持甲狀腺生理功能，阻止TSH被垂體釋放；TSH抑制療法可實現這2項作用且互相協調故目前被臨床廣泛應用，但其作用機制還未明確[14]。故本研究將甲狀腺激素、血脂、T淋巴細胞亞群和p27蛋白表達作為觀察指標，探討了TSH抑制法的具體機制。

老年DTC術后常導致甲狀腺功能減退，即原發性甲減，會累及全身各系統和器官，導致患者糖代謝異常、肝腎功能障礙等。本研究結果顯示，2組治療后血清TSH水平低于治療前，血清T3、T4、FT3、FT4水平高于治療前，且觀察組效果更佳。佐證了左旋甲狀腺素治療老年DTC術后甲狀腺功能的效果優于甲狀腺片。甲狀腺激素調節膽固醇代謝的機制為控制3羥基-3甲基戊二酰輔酶A還原酶活性、合成，并使LDL-C受體增多、活性增強以助于其分解；而當甲狀腺激素水平降低，脂代謝調控受阻，血脂代謝失常[15]。本研究結果顯示，2組治療后TG、TC、LDL-C水平均低于治療前，且觀察組優于對照組，證明兩種治療方法均能改善血脂代謝。

老年DTC患者的免疫功能與腫瘤發展密切相關。T淋巴細胞亞群作為體現免疫功能的指標，機體免疫功能抑制時，血清CD3+和CD4+細胞水平降低，而CD8+細胞升高時，癌細胞的侵襲和轉移力也顯著增加[3]。本研究結果顯示，觀察組治療后血清CD3+和CD4+水平低于對照組，而血清CD8+高于對照組，提示左旋甲狀腺素素片能改善免疫功能，與上述文獻一致。p27基因可負性調控細胞周期G1期到S期的過程，控制細胞正常增殖、分化。在多種惡性瘤預后中表達均低，有效評價了多種惡性腫瘤預后。符寶林和符星[16]指出，p27蛋白與腫瘤相關性并不是表現為缺失和突變；而是呈化學劑量關系，并通過量的方式對細胞周期和細胞分化進行調節，多種細胞外刺激信號如：左旋甲狀腺素和甲狀腺素片通過調節p27蛋白量間接調控細胞周期。本研究結果顯示，觀察組治療后p27陽性表達率明顯高于對照組，證明左旋甲狀腺素可促進p27蛋白表達，改善老年DTC預后。

綜上所述，左旋甲狀腺素治療老年DTC的臨床療效顯著，能明顯改善患者血脂代謝異常和免疫功能，并能抑制p27蛋白表達，值得在臨床推廣。