右美托咪定對全麻下卵巢癌分期手術(shù)患者免疫功能的影響

蔡明林，李曉龍

卵巢癌分期手術(shù)是晚期卵巢癌的主要治療手段，但長時間、大范圍的手術(shù)易造成嚴(yán)重?fù)p傷，可誘發(fā)身體生理及生化改變，進(jìn)一步增加體內(nèi)炎性因子，如白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)的釋放，導(dǎo)致多器官功能受損[1-2]。由于卵巢癌患者的組織器官和免疫系統(tǒng)功能均出現(xiàn)不同程度的下降，全麻的應(yīng)激反應(yīng)、手術(shù)創(chuàng)傷及術(shù)后急性疼痛可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞迅速轉(zhuǎn)移，增加其病死率[3-4]。抑制卵巢癌圍手術(shù)期的炎癥反應(yīng)對于改善其預(yù)后至關(guān)重要。文獻(xiàn)報(bào)道，具有抗炎作用的α2-腎上腺素激動劑可有效保護(hù)腫瘤患者圍手術(shù)期的細(xì)胞免疫功能[5]。本研究分析了高選擇性α2-腎上腺素能激動劑-右美托咪定對卵巢癌分期手術(shù)患者圍手術(shù)期外周血單核細(xì)胞炎性因子、T淋巴細(xì)胞亞群和核因子-κB(NF-κB)的影響情況，明確了其在晚期卵巢癌手術(shù)中的作用。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年10月1日—2017年4月1日咸陽市第一人民醫(yī)院病理診斷為漿液性卵巢癌70例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡28～70歲；病理組織切片經(jīng)醫(yī)院病理科兩名醫(yī)師診斷為漿液性卵巢癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：非漿液性卵巢癌組織者。按治療方法分為觀察組和對照組，每組35例。所有患者在術(shù)前均未接受化療，放療或免疫治療。觀察組年齡(38.8±6.5)歲；對照組年齡(37.2±6.6)歲。2組均采取腹腔鏡下全子宮附件切除術(shù)。所有患者簽署書面知情同意書，本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2麻醉方法 右美托咪定組在麻醉誘導(dǎo)前15 min內(nèi)給予右美托咪定靜脈滴注，初始劑量為1 μg/kg，靜滴速度為0.2 μg/(kg·h)。對照組則給予相同體積的生理鹽水靜脈注射。2組分別靜脈注射舒芬太尼注射液(武漢豐竹林化學(xué)科技有限公司，國藥準(zhǔn)字：60561-17-3)劑量為0.3～0.4 μg/kg，注射用異丙酚(武漢豐竹林化學(xué)科技有限公司，國藥準(zhǔn)字：2078-54-8)劑量為1.5～2.0 mg/kg和羅庫溴銨(武漢豐竹林化學(xué)科技有限公司國藥準(zhǔn)字：119302-91-9)0.6 mg/kg對患者行麻醉誘導(dǎo)，均行氣管插管機(jī)械通氣。術(shù)中通過吸入2.0%～3.0%的七氟烷，將心率和動脈壓保持在術(shù)前水平的80%～100%，聯(lián)合靜脈注射異丙酚4～6 mg/(kg·h)和間歇注射舒芬太尼及羅庫溴銨，觀察效果。

1.3觀察指標(biāo)和檢測方法 選擇3個時間點(diǎn)(T0麻醉誘導(dǎo)15 min，T1手術(shù)結(jié)束后 1 h和T2手術(shù)后24 h)，抽取患者靜脈外周血5 ml制備樣品并進(jìn)行離心，得到上清液，保存在-80℃?zhèn)錂z。使用Biotek酶標(biāo)儀檢測IL-1β，IL-6和TNF-α水平，通過ARRY360系統(tǒng)速率比濁法檢測超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，F(xiàn)ACSCalibur流式細(xì)胞儀用于檢測NF-κB的水平，通過使用多重標(biāo)記抗體的免疫熒光染色測量CD3+，CD4+和CD8+的水平。同時觀察不同時間段的藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1一般狀況和手術(shù)情況比較 2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2炎性因子水平比較 2組外周血T1和T2時間段IL-1β，IL-6，TNF-α和hs-CRP水平顯著高于T0時間段(P<0.05)，但右美托咪定組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 2組卵巢癌一般情況和手術(shù)情況比較

注：右美托咪定組給予靜脈注射右美托咪定，對照組靜脈注射相同體積的生理鹽水

表2 2組卵巢癌白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α的水平比較

注:右美托咪定組給予靜脈注射右美托咪定，對照組靜脈注射相同體積的生理鹽水；與T0時比較，aP<0.05； 與對照組比較，cP<0.05

2.3外周血單核細(xì)胞中NF-κB的表達(dá)水平比較 與T0時比較，2組外周血NF-κB表達(dá)水平在T1和T2時均明顯升高(P<0.05)，右美托咪定組的升高幅度低于對照組(P<0.05)。見表3。

2.4T淋巴細(xì)胞亞群表達(dá)水平比較 2組T淋巴細(xì)胞亞群表達(dá)水在T1和T2時間段均低于T0組(P<0.05)。右美托咪定組CD4+/CD8+的比值高于對照組(P<0.05)。見表4。

2.5藥物不良反應(yīng)情況比較 2組在誘導(dǎo)過程中均出現(xiàn)了嗆咳、躁動，但右美托咪定組少于對照組(P<0.05)。2組蘇醒后惡心嘔吐發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組均偶見皮疹，使用地塞米松后消退。見表5。

表3 2組卵巢癌外周血核因子-κB在不同時間點(diǎn)表達(dá)水平比較

注:右美托咪定組給予靜脈注射右美托咪定，對照組靜脈注射相同體積的生理鹽水；與T0比較，aP<0.05；與對照組比較，cP<0.05

表4 2組卵巢癌T淋巴細(xì)胞亞群在不同時間點(diǎn)的變化

注:右美托咪定組給予靜脈注射右美托咪定，對照組靜脈注射相同體積的生理鹽水；與T0時比較，aP<0.05;與對照組比較，cP<0.05

表5 2組卵巢癌不良反應(yīng)比較

注：右美托咪定組給予靜脈注射右美托咪定，對照組靜脈注射相同體積的生理鹽水

3 討論

右美托咪定被廣泛應(yīng)用于局部和全身麻醉的輔助藥物及手術(shù)的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛用藥[6-7]。IL-1β是一種抑制應(yīng)激反應(yīng)的促炎因子，其與卵巢癌的易感性密切相關(guān)，也是一種炎癥反應(yīng)期的急性調(diào)節(jié)因子[8-9]。IL-6不僅是體內(nèi)應(yīng)激反應(yīng)最重要和最敏感的標(biāo)志物之一，且與卵巢癌的病理進(jìn)展相關(guān)[10]。TNF-α是宿主對體內(nèi)損傷產(chǎn)生的一種介導(dǎo)體，可影響體內(nèi)新陳代謝和血流動力學(xué)狀態(tài)，而手術(shù)創(chuàng)傷可通過活化T細(xì)胞誘導(dǎo)TNF-α的合成和釋放，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)[11]。hs-CRP通常用作急性創(chuàng)傷、感染、炎癥或腫瘤患者的阿片依賴反應(yīng)指示劑[12]。因此，監(jiān)測血清中IL-1β、IL-6、TNF-α和CRP水平的變化有利于卵巢癌分期術(shù)后的免疫功能和預(yù)后評估。

研究人員在肺損傷模型研究中發(fā)現(xiàn)，高劑量右美托咪定可降低肺中趨化因子(如巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-2)和炎性因子(如TNF-α和IL-1β)的濃度[13]。給予內(nèi)毒素血癥的休克動物模型注射右美托咪定后，可檢測到小鼠血清中TNF-α和IL-6的細(xì)胞因子水平明顯降低，大幅度提升其存活率[14]。本研究結(jié)果顯示，2組IL-1β、IL-6、TNF-α、CRP水平在T1和T2階段均顯著高于T0階段，且對照組的升高幅度顯著大于右美托咪定組，表明右美托咪定可抑制卵巢癌分期手術(shù)患者圍手術(shù)期炎癥因子的增加。

脂多糖(LPS)活化的NF-κB可誘導(dǎo)TNF-α的表達(dá)上調(diào)，TNF-α與LPS可共同激活單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，故炎癥因子的釋放與NF-κB活性的增加有關(guān)[15]。手術(shù)創(chuàng)傷和麻醉藥物易使晚期卵巢癌引起嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)，影響體內(nèi)釋放炎癥因子[16]。神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的變化也會通過多種途徑抑制免疫細(xì)胞的活性[17]。本研究結(jié)果顯示，右美托咪定組術(shù)后IL-1、IL-6和TNF-α水平降低；提示右美托咪定可減輕卵巢癌術(shù)后應(yīng)激所致的不良反應(yīng)且對其機(jī)體狀況無影響。

T淋巴細(xì)胞亞群(包括CD3+，CD4+和CD8+)具有抗腫瘤免疫活性，CD4+CD8+比值降低/表明免疫功能下降，提示預(yù)后較差[18]。本研究結(jié)果顯示，2組T1和T2時的T淋巴細(xì)胞亞群均低于T0時，且對照組CD4+/CD8+比例下降更明顯，對照組T1和T2階段的CD3+和CD4+的百分比明顯低于右美托咪定組。提示使用右美托咪定后抑制手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)引起的細(xì)胞免疫功能可以在一定程度上得到提高，且不同時間段右美托咪定對卵巢癌患者術(shù)后不良反應(yīng)的影響效果存在不同；猜測機(jī)制可能有以下2方面：右美托咪定可減少交感神經(jīng)活動抑制手術(shù)創(chuàng)傷；術(shù)前先發(fā)性鎮(zhèn)痛作用可緩解或消除對手術(shù)的應(yīng)激反應(yīng)，緩解對免疫功能的抑制。

綜上所述，右美托咪定可有效抑制炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度，在一定程度上改善卵巢癌術(shù)后的細(xì)胞免疫功能，干擾腫瘤細(xì)胞的免疫活性，影響術(shù)后藥物不良反應(yīng)的產(chǎn)生。關(guān)于右美托咪定對卵巢癌患者術(shù)后免疫功能抑制的具體機(jī)制需要進(jìn)一步探討。