替羅非班冠狀動脈不同給藥劑量對急性ST段抬高型心肌梗死介入療效及不良事件分析

黃 權，石瑞正

急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的病理學基礎是冠狀動脈粥樣斑塊破裂及繼發血栓形成導致的冠狀動脈血管阻塞，經皮冠狀動脈介入(PCI)治療可快速開通閉塞的冠狀動脈，使缺血的心肌得到再灌注，挽救瀕死心肌，縮小梗死面積，穩定血流動力學，降低病死率和改善預后[1]。STEMI后即使早期給予PCI開通梗死相關動脈，仍有30%～40%的患者出現無復流或慢血流現象，影響介入療效，增加進行性心肌損害和左室功能紊亂的風險，PCI術后無/慢復流是STEMI近期預后的獨立危險因素[2]；其發病機制目前多認為與微循環障礙、再灌注損傷、微血栓形成等多種因素有關。替羅非班是血小板膜糖蛋白Ⅱb/IIIa受體拮抗劑，直接PCI時冠狀動脈內注射該藥可減少PCI時冠狀動脈血栓負荷和繼發遠端微循環栓塞，降低無/慢復流發生率，但直接冠狀動脈內給藥的劑量選擇尚存在爭議[3-4]。本研究采用不同劑量替羅治療STEMI，旨在探討替冠狀動脈內給藥的優選劑量。現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2015年1月—2016年6月在湖南省人民醫院心內科接受直接PCI治療的STEMI 174例。納入標準：存在典型胸痛癥狀，經臨床癥狀、實驗室檢查和心電圖檢查確診為STEMI[5]；年齡40～75歲，性別不限；發病12 h內入院，冠狀動脈造影檢查顯示至少1條血管狹窄程度>75%；無PCI禁忌證，擬行急診PCI治療；對研究知情并簽署知情同意書。排除標準：合并出血性疾病、近期腦血管意外、外傷及大手術史；合并嚴重肝腎功能、急慢性感染、自身免疫性疾病或結締組織疾病、嚴重心力衰竭(射血分數<30%)者、惡性腫瘤患者、既往行PCI或冠狀動脈旁路移植術者；持續性嚴重高血壓者；對研究所用藥物過敏者；精神疾病或嚴重認知障礙者。按替羅非班給藥劑量不同分為對照組和觀察組，每組87例。對照組男49例，女38例；年齡48～74(64.08±6.85)歲；體質量指數(BMI)為(24.13±2.74)kg/m2；術前Killips分級：Ⅰ級38例，Ⅱ級39例，Ⅲ級10例；發病到再灌注時間(7.42±3.85) h；病變血管數(1.94±0.83)支；合并疾病：糖尿病34例，高血壓39例；個人史：吸煙27例，飲酒35例。觀察組男52例，女35例；年齡48～75(64.83±6.54)歲；BMI(24.45±2.85)kg/m2；術前Killips分級：Ⅰ級35例，Ⅱ級40例，Ⅲ級12例；發病到再灌注時間(7.54±3.17)h；病變血管數(1.98±0.72)支；合并疾病：糖尿病36例，高血壓36例；個人史：吸煙29例，飲酒36例。2組一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經我院倫理委員會批準同意。

1.2治療方法 2組均于手術前常規嚼服拜阿司匹林片(德國拜耳公司，國藥準字：20141021)300 mg，口服，1/d，硫酸氫氯吡格雷片(法國賽諾菲制藥有限公司，國藥準字：J20130083)600 mg，口服，1/d。對照組給予選擇性冠狀動脈造影，并根據冠狀動脈造影結果明確病變部位后，行DIVER-CE血栓抽吸術，反復3～5次將血栓吸出，造影顯示冠狀動脈無血栓征象，有遠端血管顯影后，在梗死相關動脈推注鹽酸替羅非班注射液(遠大醫藥中國有限公司，國藥準字H20041165)10 ml與0.9%氯化鈉注射液 10 ml，根據病變特點繼續球囊擴張或直接冠狀動脈內支架置入術[6]。觀察組推注替羅非班20 ml，余操作同對照組。2組術后均給予積極抗凝、抗血小板、降脂等二級預防治療。

1.3觀察指標及方法 ①PCI指標：觀察2組門球時間(指患者進入醫院大門至介入醫師使用球囊導管擴張梗死相關血管或使用抽吸導管進行血栓抽吸的時間)，支架置入數，支架置入長度。②再灌注指標：觀察2組STEMI行PCI術后TIMI血流分級[7]3級比例，心肌灌注分級[8]3級比例，90 min內ST段回落>50%比例，肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)峰值時間。③觀察2組出血性事件發生率。④隨訪1年，記錄1年內2組再次血運重建、再發心絞痛、非致命性心肌梗死、嚴重心律失常、心力衰竭、心源性死亡等主要心血管不良事件(MACE)發生率。

2 結果

2.12組PCI相關指標比較 2組門球時間、支架置入術和支架置入長度比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組急性心肌梗死經皮冠狀動脈介入指標比較

注：替羅非班劑量對照組給予10 ml，觀察組給予20 ml

2.22組再灌注指標比較 觀察組PCI術后TIMI3級血流比例、心肌灌注3級比例、90 min內ST段回落>50%比例均高于對照組(P<0.05)，CK-MB峰值時間低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.32組出血事件比較 對照組出血發生率3.45%,其中皮下出血點1例、牙齦出血2例。觀察組出血發生率5.74%,其中皮下出血點2例、牙齦出血3例。2組出血事件發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。均自行緩解。

2.42組術后1年MACE發生率比較 觀察組術后1年內MACE發生率對照組低于對照組(χ2=4.786，P<0.05)。見表3。

表2 2組急性心肌梗死經皮冠狀動脈介入心肌再灌注指標比較

注：替羅非班劑量對照組給予10 ml，觀察組給予20 ml

表3 2組急性心肌梗死經皮冠狀動脈介入術后1年主要心臟不良事件發生率比較[例(%)]

注：替羅非班劑量對照組給予10 ml，觀察組給予20 ml；與對照組比較，aP<0.05

3 討論

PCI術具有冠狀動脈再通率高和殘余狹窄率低的優點，已成為治療STEMI最重要和最有效的措施之一[9]；但PCI過程中動脈粥樣斑塊破裂的碎片或微小血栓易發生遠端栓塞；球囊擴張和支架植入可造成內皮損傷，內皮下膠原暴露后體內血小板黏附和聚集，使血栓形成，影響心肌再灌注，導致部分PCI患者心肌組織無灌注或灌注不良[10]。血小板激活是導致PCI術后遠端微循環血栓的重要因素，強化抗血小板治療，減少血栓負荷和繼發的遠端微循環栓塞，對改善再灌注效果具有重要意義[11]。

替羅非班是GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，可與GPⅡb/Ⅲa受體特異性結合，阻斷血小板最后通路，抑制血栓形成，有效減少血栓負荷和繼發的遠端栓塞，促進冠狀動脈和心肌組織灌注恢復[12]。研究顯示，替羅非班可通過降低血清可溶性CD40配體、缺氧誘導因子α和誘導型一氧化氮合酶的水平，降低PCI的炎癥反應和保護血管內皮[13]。STEMI多為老年患者，肝腎功能代謝呈逐漸減退趨勢，替羅非班應用過程中更應注重治療的安全性，STEMI時IRA多無前向血流，冠狀動脈內給藥可提高冠狀動脈內藥物濃度，增強抗血栓效果[14]。肖亞利等[15]對168例STEMI患者PCI治療時給予冠狀動脈內注射替羅非班5～10 ml(250～500 μg)，患者無復流發生率、TIMI血流3級率、心肌灌注3級比例等均高于未注射替羅非班組，術后6個月MACE發生率低于未注射替羅非班組。簡立國等[16]報道STEMI接受PCI治療的患者血栓抽吸聯合梗死相關動脈內注射替羅非班15～20 ml(750～1500 μg)術后TIMI血流3級率顯著高于單純梗死相關動脈內注射替羅非班，術后6個月內MACE發生率低于單純梗死相關動脈內注射替羅非班。2012年我國指南則指出富含血栓病變介入術中可冠狀動脈內分次應用總量1500～2250 μg的替羅非班[17]。本研究結果顯示，門球時間、支架置入數和支架置入長度相比較差異均無統計學意義，提示2組PCI相關情況具有可比性，排除了門球時間、支架置入數和支架置入程度等對結果的影響。

本研究結果顯示，觀察組PCI術后TIMI3級血流比例、心肌灌注3級比例、90 min內ST段回落>50%比例均顯著高于對照組，CK-MB峰值時間顯著低于對照組；與蔡海鵬等[18]研究基本一致。考慮與冠狀動脈內直接注入大劑量替羅非班，冠脈及局部微循環內替羅非班濃度較高，GPⅡb/Ⅲa受體與藥物結合率高，與纖維蛋白結合減少，最終減少冠脈微血管內白色血栓形成，從而改善心肌灌注有關。

薈萃分析顯示，替羅非班可增加大出血發生風險，高齡及腎功能不全患者應用該藥可增加出血風險[19-20]。本研究結果顯示，2組出血性事件發生率比較差異無統計學意義，提示大劑量血栓抽吸聯合大劑量替羅非班冠狀動脈內給藥未增加并發癥發生率，安全性良好。文獻報道，應用替羅非班可能導致血小板減少[21]，本研究無血小板減少發生。

薈萃分析顯示，替羅非班可顯著降低STEMI患者PCI后1個月內的病死率，減少MACE發生[22]。本研究結果顯示，觀察組1年內MACE發生率低于對照組，與陳策等[14]報道一致，說明無論是靜脈給藥還是冠狀動脈內直接給藥，高劑量替羅非班均可降低STEMI患者PCI術后MACE的發生率。

綜上所述，STEMI患者行PCI術后采用血栓抽吸聯合大劑量替羅非班冠脈內給藥可改善心肌灌注，減少術后MACE發生率，安全性良好，值得臨床推廣。本研究的不足之處為病例數較少，單中心研究，隨訪時間較短；需納入更多病例進行多中心研究，其遠期效果也尚待進一步論證。