卒中急性期內抑郁與神經功能缺損程度及血清Hcy、TNF-α、hs-CRP相關性的研究

楊尚依，商洪才，畢春露，姜 旭，楊金娥，張 穎

卒中后抑郁(PSD)是一種常見的卒中后并發癥[1-2]，主要表現為情感障礙、思維延遲、睡眠障礙、食欲減退等。該病發生率、致殘率均較高，嚴重影響卒中患者的康復和預后[3]。PSD癥狀發生比較隱蔽，部分卒中患者又存在語言障礙交流困難，極易漏診，故尋找其危險因素并對卒中急性期的患者采取針對性干預措施，可有效預防PSD和改善治療效果。目前國內外對于抑郁癥的發病病因、病機仍未有一致的結論[4-5]，對于PSD的診斷還是主要依賴于患者的臨床表現，缺乏客觀的預測和診斷手段。有研究表明，PSD的發病機制可能涉及生物、社會心理因素和遺傳因素且三者相互關聯、影響[6-7]。在生物學機制中，免疫炎性反應可能參與PSD的發生、發展過程[8-9]；在社會心理學機制中，神經功能缺損程度可能與PSD的嚴重程度關系密切[10]。文獻報道，在卒中的不同時期，PSD 的發病機制存在著差異[11]。故本研究以卒中急性期為觀察時間窗，以美國國立衛生院卒中量表(NHISS)評分及血清同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)為主要觀察指標，探尋卒中急性期內發生抑郁的危險因素及可能的發病機制?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月1日—2017年6月30日滄州中西醫結合醫院神經內科收治的卒中急性期患者100例，在發病2周時根據是否發生抑郁分為抑郁組和非抑郁組，每組50例。抑郁組男26例，女24例；年齡47～74(56.8±7.1)歲；腦梗死38例，腦出血12例。非抑郁組男27例，女23例；年齡48～75(57.1±7.2)歲；腦梗死35例，腦出血15例。2組年齡、性別、疾病構成方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入及排除標準 納入標準：(在卒中發病2周時進行評估)。①符合卒中的診斷標準[12-13]。②年齡45～75歲。③意識清楚，生命體征平穩。④卒中發病前無抑郁障礙。⑤符合抑郁癥的診斷標準[14]。⑥均對本研究知情并簽署同意書。排除標準：①患者診斷、治療等病歷資料不全者。②伴心肝腎功能不全等其他疾病。③無法參與或中途退出研究者。④精神病患者。本研究經醫院倫理委員會批準同意。

1.3研究方法 將漢密爾頓抑郁量表(HAMD-24)評分≥8分者歸為抑郁組；HAMD-24評分<8分者歸為非抑郁組。記錄2組基本信息并完善相關實驗室檢查。在腦梗死發病2周時，由3名主治醫師及以上人員根據NIHSS量表對2組進行的神經功能缺損程度進行評分，采用HAMD-24將抑郁組分為輕、中、重度抑郁。2組均抽取空腹靜脈血3 ml，采用“普門PA900”全自動生化分析儀對血清Hcy、TNF-α、hs-CRP進行檢測。比較2組和不同抑郁程度患者的NIHSS評分及血清Hcy、TNF-α、hs-CRP的差異。

2 結果

2.1NIHSS評分比較 抑郁組為(15.21±4.10)分，非抑郁組為(15.60±4.04)分，2組NIHSS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。輕度抑郁為(10.07±4.07)分，中度抑郁為(14.71±3.80)分，重度抑郁為(19.84±8.73)分，抑郁程度NIHSS評分比較差異無統計學意義(F=12.89，P=0.26)。

2.2血清Hcy、TNF-α、hs-CRP水平比較 抑郁組血清Hcy、TNF-α、hs-CRP水平均高于非抑郁組(P<0.01)。見表1。

表1 2組卒中患者血清同型半胱氨酸、超敏C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α水平比較

2.3不同抑郁程度患者Hcy、TNF-α、hs- CRP水平比較 重度患者血清Hcy、TNF-α、hs- CRP水平高于輕、中度患者，且中度患者上述指標高于輕度患者(P<0.01)。見表2。

表2 不同程度卒中后抑郁患者血清同型半胱氨酸、超敏C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α水平比較

2.4抑郁程度與血清Hcy、TNF-α、hs- CRP相關性分析 應用Pearson等級相關性分別計算血清Hcy、TNF-α、hs- CRP與抑郁程度的相關性，三者均呈正相關(r=0.578、0.803、0.627，P<0.01)。

3 討論

PSD是卒中后的一種情感性精神障礙性疾病，包括多種精神癥狀與軀體癥狀，可妨礙患者神經功能的恢復，影響預后。PSD病因涉及生物因素、社會心理、遺傳因素等，發病機制與中樞神經系統功能缺損、氨基酸代謝異常及炎癥反應等密切相關[15-17]。

卒中患者常伴隨神經功能缺損表現，如言語不利、構音障礙、視野缺損、肢體活動不利等，因對工作、生活造成負面影響，使其產生自卑、絕望等情感變化，引發抑郁[18-20]。錢淑霞等[21]對64例卒中患者進行研究，PSD在卒中發病1個月時與神經功能缺損程度無相關性，但在卒中后3、6、12 個月，PSD與神經功能缺損程度呈明顯相關性。楊迎偉等[22]研究認為，PSD的發生與神經缺損程度呈正相關。對綜合康復治療的卒中患者進行研究時發現，隨著患者神經功能缺損程度的改善其抑郁程度隨之減輕[23]。李平等[11]報道，PSD 的發病機制在急性期、恢復期與日常生活能力低下有關，恢復期與神經功能缺損的程度有關。本研究結果顯示，卒中急性期內抑郁的發生與神經功能缺損無明顯相關性，但抑郁組NIHSS評分高于非抑郁組，且隨著抑郁程度的加重NIHSS評分呈上升趨勢?？蛇M一步延長觀察時間來進行分析。

Hcy是甲硫氨酸循環中的中間產物，在維生素B12(VitB12)、葉酸的輔助下甲基化成甲硫氨酸。如果在代謝過程中發生障礙，可導致高同型半胱氨酸血癥(HHcy)。 文獻報道，HHcy和VitB相關的代謝產物-甲基丙二酸都與PSD 相關，PSD 患者體內的葉酸、VitB12水平顯著低于非PSD 患者[24]；且PSD患者服用葉酸、VitB12后，血清Hcy水平可明顯降低，抑郁狀態顯著改善。葉酸、VitB12是去甲腎上腺素(NA)、5-羥色胺(5-HT)合成的主要輔助因子，二者缺乏可導致NA、5-HT合成障礙，使患者出現抑郁癥狀[25-26]。另有文獻報道， HHcy加快了動脈粥樣硬化的程度，導致血栓形成；HHcy可損傷血管內皮依賴的血管舒張因子及內源性組織型纖溶酶原激活物，減少內皮細胞合成DNA，造成血管內皮損害；HHcy還可通過降低前列環素水平、增加血栓素A2的合成、激活凝血因子等多條途徑促進血栓的形成。腦血管的損傷和血栓形成可導致腦部供血減少、代謝紊亂，二者是PSD形成的重要因素。本研究結果顯示，抑郁組血清Hcy水平明顯高于非抑郁組，且抑郁程度與血清Hcy水平呈正相關。

細胞因子炎癥反應機制作為心理神經免疫性疾病的機制之一，越來越多地得到認可[27]，但血清TNF-α、hs- CRP與PSD發生的具體機制尚不明確。免疫系統作為大腦的一種“彌散感覺器官”，可與大腦形成雙向聯絡網，免疫細胞被激活的同時可導致大腦發生一系列變化，進而出現情感變化及認知、行為的改變，最終導致PSD的發生，血清TNF-α參與了這個神經-內分泌-免疫過程。文獻報道，血清hs-CRP是一種時相蛋白，主要出現在急性期，當機體組織處于炎癥、損傷或缺血、缺氧時，其濃度在短時間內急劇升高，參與動脈粥樣硬化的形成，并與其呈正相關；因動脈粥樣硬化是卒中發生的一個重要因素且二者關系密切，故推測hs-CRP與卒中密切相關。而PSD患者的各種細胞因子水平發生明顯改變，其中TNF所占的比重明顯增高，進一步激發了炎癥細胞，使其整體水平提升，加劇了炎癥反應和內環境失衡，造成代謝紊亂，從而使大腦內神經遞質的分泌發生改變，引起抑郁的發生。

綜上所述，卒中急性期內血清Hcy、TNF-α、hs- CRP與PSD的發生明顯相關，可能是診斷PSD的生物標記；可結合它們的基因型，采取有針對性的干預措施對PSD進行預防和管理，但目前尚缺乏關于這方面的臨床試驗研究。此外，患者神經功能缺損程度與PSD的相關性需進一步分析。本研究為單中心臨床觀察，樣本量較小、觀察周期短，存在一定的局限性，尚需大樣本、多中心、長時間跨度的臨床研究來進一步驗證其確切的發病機制。