1例口服華法林治療下肢靜脈血栓患者的用量調整分析

孫占軍 裴萍 趙桂柱

[摘要]華法林是雙香豆素類口服抗凝藥，用于預防和治療血栓栓塞性疾病，臨床應用中醫生通常根據凝血酶原時間國際標準化比值（INR值）調整華法林的用量。本文詳細記錄1例華法林治療下肢靜脈血栓患者用藥調整過程。在此事例中，藥師結合患者INR值的變化為華法林劑量調整提出合理方案，使INR值維持在要求范圍。通過此事例證明從華法林用藥方案的制定到調配方法的選擇，藥師的作用不容忽視。

[關鍵詞]華法林；下肢靜脈血栓；凝血酶原時間國際標準化比值；劑量調整

[中圖分類號] R364 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）8（b）-0196-03

One case analysis of dosage adjustment for deep vein thrombosis（DVT） treatment with warfarin oral analysis of dosage adjustment of one patient with lower limb venous thrombosis treated by oral warfarin

SUN Zhan-jun1 PEI Ping2 ZHAO Gui-zhu1

1. Department of Pharmacy， Inner Mongolian Bao Gang Hospital， Baotou， Inner Mongolia 014010， China； 2. Department of Pharmacy， Inner Mongolian Yiji Hospital， Baotou， Inner Mongolia 014030， China

[Abstract] Warfarin is a double coumarin oral anticoagulant used to prevent and treat thromboembolic diseases. In clinical application， doctors usually adjust the dosage of warfarin according to the international standard ratio of prothrombin time（INR value）. This article records in detail the process of medication adjustment of a patient with lower limb venous thrombosis treated with warfarin. In this case， pharmacists put forward a reasonable plan for warfarin dosage adjustment based on changes in the INR value of patients， so as to maintain the INR value within the required range. This case proves that the role of pharmacists cannot be ignored from the formulation of warfarin medication plan to the selection of deployment methods.

[Key words] Warfarin； Deep vein thrombosis； Prothrombin time and international normalized ratio； Dosage adjustment

華法林是目前廣泛應用的雙香豆素類口服抗凝藥，其主要用于預防及治療深靜脈血栓及肺栓塞、預防心肌梗死后血栓栓塞并發癥（卒中或體循環栓塞），預防心房顫動、心瓣膜疾病或人工瓣膜置換術后引起的血栓栓塞并發癥（卒中或體循環栓塞）。因其療效明確、價格便宜而廣泛使用。但是由于華法林的治療窗窄，劑量個體差異大， 劑量受各種因素影響，容易發生出血或血栓。臨床上，醫生需根據凝血酶原時間國際標準化比值（INR）多次調整華法林劑量。本文就我院1例華法林治療下肢靜脈血栓患者用藥調整過程進行分析，以期能合理調整給藥劑量達到INR比值（2～3）要求。

1 病例資料

患者，男，74歲，于2017年8月12日就診，體重 80 kg，身高175 cm，體溫36.5℃，脈搏70次/分，呼吸20次/分，血壓120/60 mmHg。既往高血壓史、糖尿病史。患者雙下肢腫脹、疼痛伴全身瘙癢。查下肢靜脈超聲示：右下肢股總、股深、股淺靜脈及腘靜脈管腔通暢，內無回聲，探頭加壓管腔可消失。CDFI示：血流通暢。乏氏動作及擠壓小腿后可見反流信號，右側腘靜脈反流持續時間約3.0 m/s，左側股淺靜脈中遠段、脛后、腘靜脈、右側脛后靜脈內徑增寬，管腔透聲差，內可見低、等回聲充填，CDFI示：其內未見血流信號，左側股總靜脈，左側股淺靜脈上段管腔通暢，內為無回聲，探頭加壓管腔可消失，乏氏動作后可見返流信號，反流持續時間分別為1.7、2.4 s。雙小腿腫脹明顯，雙側脛靜脈未探及。初步診斷：左側股淺靜脈中遠段，脛后，腘靜脈、右側脛后靜脈血栓形成。入院于介入科先后行下肢靜脈濾器植入、經導管溶栓術及靜脈球囊擴張術，術后尿激酶20 0000 U，iv，qd，尿激酶20 0000 U，bid，ivgtt，低分子量肝素鈉5000 IU，q12 h，ih，4月8日～4月16日，4月13日開始口服華法林（3 mg/片），用藥劑量及INR值監測結果如表1。患者入院時全身瘙癢，4月14日中醫科醫生會診診斷：蕁麻疹，開具中藥飲片處方：土茯苓40 g，苦參45 g，蛇床子30 g，地膚子30 g，當歸30 g，赤芍15 g，白鮮皮35 g，炒蒺藜15 g，炒麥芽25 g，防風20 g，雞血藤40 g，丹參10 g，煎服七日。患者4月23日左側腰部出現皮下瘀斑，華法林4 mg，INR值2.30，超聲檢查下腔靜脈未發現異常，調整華法林給藥劑量，逐日觀察患者出血部位見好轉。華法林劑量調整至3 mg，INR值2.12，后患者出院，囑按時隨診。

2分析

華法林是臨床廣泛應用的抗凝藥，雖然新型制劑的使用為醫生提供了更多選擇，但華法林在我國血栓栓塞性疾病防治中的重要臨床地位不可或缺，在諸多特殊情況下，華法林仍是一線用藥[1]。華法林主要不良反應為出血， 出血危險性為1%～5%，常見的出血表現為鼻出血、皮膚黏膜出血、牙齦出血，嚴重者可導致消化道、泌尿道以及顱腦等重要臟器出血而危及生命， 其出血的發生主要依賴于INR 是否保持在治療范圍內， 當INR 從2.0～2.9 上升至3.0～4.4 時，出血發生率增加1 倍；INR 值在4.5～6.9 時，出血發生率增加4 倍；超過7.0 時，出血概率增加5 倍，且與死亡有高度相關性[2]。INR 低于3.0 時發生的出血常常與創傷或者胃腸、尿道潛在損傷有關[3]。本例患者治療過程中華法林用量嚴格按照INR值變化進行調整，但當華法林4 mg，INR值2.30時發出現皮下瘀斑。詢問患者出血部位是否受過創傷，患者否認，超聲檢查下腔靜脈未發現異常。請臨床藥師參與會診，建議調整劑量，醫師次日將華法林用量調整為3.5 mg測得INR值為1.86，4月25日服用劑量仍為3.5 mg，INR值2.36，兩日測得INR值的差異引起關注。

2.1 出血原因的分析

華法林治療窗窄、蛋白結合率高、代謝依賴細胞色素P450酶，與多種藥物及食物發生相互作用，諸多因素都會導致出血反應。藥師梳理了患者的病史及合并用藥：患者有高血壓和糖尿病史，入院后診斷患蕁麻疹。服用華法林同時合用的藥物有馬來酸依那普利、鹽酸二甲雙胍、門冬胰島素30及多種中藥飲片。分析華法林與各藥物間相互作用：①馬來酸依那普利藥物相互作用尚不明確。②鹽酸二甲雙胍可加強抗凝藥（如華法林等）的抗凝血作用，可致出血傾向。其作用機制可能是增加華法林與受體親和力或在受體部位濃度。③門冬胰島素30沒有與華法林相互作用的描述。④分析患者使用的中藥飲片，其中當歸、雞血藤、丹參三種藥均為活血藥。

2.1.1丹參 增強華法林抗凝作用的機制主要涉及以下3個方面：①丹參中不同成分均可不同程度抑制 P450 酶的活性，如丹參酮、丹參素可中度抑制人 CYP2C9 活性，減慢華法林代謝，使華法林抗凝作用增強；②丹參中丹參酮等成分可競爭性抑制華法林與人血漿蛋白結合，使游離華法林增多，增強華法林抗凝作用；③丹參中所含多種成分本身具有抑制血小板聚集、抗纖維蛋白原Ⅲ等活性，與華法林合用增強抗凝作用[4]。

2.1.2當歸 植物化學分析表明，當歸中含有許多香豆素衍生物和活性成份，從而產生抗凝和抗心律失常作用[5]。對于當歸與華法林的相互作用，包括以下幾點。①可能是因為協同作用。②可能是華法林能夠把當歸從其與血漿蛋白結臺中置換出來，從而使當歸的血藥濃度升高。③過量的當歸因含有香豆素類成分從而產生抗凝作用。

2.1.3 雞血藤 是豆科崖豆藤屬的植物，有補血、活血、通絡的功效。與華法林相互作用機制尚不明確。

INR值是調整華法林劑量的依據，但患者是否有出血反應并不能完全依賴于INR值，一項探討口服華法林抗凝治療期間患者出血相關原因的研究[6]顯示：60例服用華法林合并出血的病例中，24例所測INR值在2.0～3.0目標范圍內，并且9例患者INR值﹤2.0，結論證實華法林抗凝治療期間發生出血與否并不完全取決于INR值，還決定于自身潛在的疾病及外源性有無抗凝作用的藥物或食物的影響等相關原因，因此臨床應用華法林時應個體化調整華法林劑量并決定其抗凝強度。

2.2 INR值差異的分析

華法林治療的安全性和有效性主要依賴于 INR 是否保持在治療范圍[7]。華法林的合適劑量很難確定，不恰當的劑量導致較高的不良反應發生率，其有效性和安全性在不同個體有很大差異，因此必須密切監測 INR，防止過量或劑量不足[8]。

影響華法林藥效的因素主要有年齡、身體指標、維生素K 的攝入量、疾病狀況、藥物相互作用、吸煙及基因多態性等，這些因素能夠解釋華法林劑量差異的40%～60%[9]。本例患者使用華法林期間同時使用降糖藥、中藥飲片，有吸煙史，皆有可能影響華法林的劑量調整。

當患者華法林用藥劑量由4 mg調整至3.5 mg INR值卻升高，除去上述影響因素藥師考慮可能存在分劈誤差。為進一步驗證，藥師取1片華法林（3 mg/片）手工盡量做到6等分，患者4月26日、4月27日服用量仍為3.5 mg，連續兩日監測INR值分別為2.77，2.96。不能否認存在分劈誤差。片劑的分劈使用是較為常見的調整劑量的方法[10]。片劑分劈情況在國外十分普遍，如美國、加拿大、德國以及瑞士等國家均對片劑分劈的經濟性、準確性等進行過研究[11-17]。在我國，片劑分劈情況也十分普遍，但國內對片劑分劈的相關研究卻較少[18-19]。憑經驗進行分劈，并且分劈的劑量越小，片劑耗損率越大，準確度更難把握[20-21]。建議藥師在實際操作時，如遇到分劈困難的情況，應與臨床醫師進行溝通，使其對片劑的實際形狀、大小有所了解，做到可行并準確地調整用藥劑量。同時，建議藥品生產企業在研發和生產藥品時，可以適當增加藥品表面刻痕，方便臨床使用[22]。

由于我院未引進相關的基因檢測技術，患者的基因影響因素無法做出分析，是整體用藥分析的缺憾。

3 討論

本例患者由于靜脈血栓入院，術后采用華法林維持治療，華法林用藥劑量的調整依據INR值的變化。華法林的治療窗窄，個體差異大，影響因素較多，不良反應多發，因此在治療過程中劑量調整成為難點。從用藥方案的制定到調配方法的選擇，藥師的作用不容忽視。

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（收稿日期：2018-03-12 本文編輯：白 婧）