老年急性冠脈綜合征或經皮冠狀動脈介入術后患者應用替格瑞洛早期停藥對臨床轉歸的影響

劉軍，王緒云，都日娜，席少枝，秦留安，劉佳，尹彤*

(1解放軍總醫院心血管內科，2國家老年疾病臨床醫學研究中心， 北京 100853)

隨著社會老齡化，老年人群急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的發病率呈上升趨勢[1]，其中約一半以上急性心肌梗死(acute myocar-dial infarction，AMI)的患者年齡≥75歲[2]。P2Y12受體拮抗劑聯合阿司匹林的雙聯抗血小板治療是ACS或經皮冠脈動脈介入(undergoing percutaneous coronary intervention，PCI)術后患者預防血栓事件的重要措施[3]，但抗血小板藥物不足或者過量會增加患者心血管缺血或出血事件的發生率。年齡既是心血管缺血事件又是出血事件發生的獨立危險因素，因此，老年ACS或PCI術后患者選擇何種抗血小板治療策略及使用時長為多久較為安全仍不清楚。替格瑞洛作為新型口服抗血小板藥物能夠顯著降低患者主要不良心血管事件和死亡率，并且較氯吡格雷作用更強，藥效更持久[4]，已被納入國內及國外最新ACS或PCI術后患者抗栓治療指南中[3,5]。由于替格瑞洛存在出血和呼吸困難的副作用，因此臨床實踐中常常發生替格瑞洛停藥或者換藥的現象。在老年ACS或PCI術后患者中，替格瑞洛用藥現狀及安全性評價資料尚且缺乏。鑒于此，本研究的主要目的在于：在老年ACS或PCI術后患者中，分析替格瑞洛早期停藥對臨床轉歸的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

連續募集2014年1月至2016年5月在解放軍總醫院心血管內科住院并接受常規替格瑞洛聯合阿司匹林雙聯抗血小板治療的≥75歲的ACS或PCI支架植入術后患者。排除標準：(1)存在替格瑞洛治療禁忌證；(2)心臟停搏病史；(3)嚴重呼吸困難病史；(4)活動性出血、既往大出血史或近期顱內出血；(5)血小板低于100×105/μl，近期嚴重感染及嚴重肝腎功能不全。對于接受冠狀動脈藥物涂層支架植入或者AMI的患者，負荷劑量給予180 mg替格瑞洛和300 mg阿司匹林，穩定劑量給予90 mg、2次/d 的替格瑞洛和100 mg、1次/d的阿司匹林雙聯抗血小板治療；對于非PCI或者非AMI的患者，穩定者給予90 mg、2次/d的替格瑞洛，100 mg、1次/d 的阿司匹林雙聯抗血小板治療。本研究符合赫爾辛基宣言，并通過了解放軍總醫院醫學倫理委員會的論證和批準，所有入選患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

收集所有入選患者臨床基線資料，包括人口統計學、心血管危險因素、相關疾病史、診斷分類、實驗室檢查、合并用藥等情況。對所有入選患者自服用替格瑞洛起進行為期12個月的隨訪，記錄患者停用替格瑞洛的時間和原因，觀察隨訪期間3個月內替格瑞洛停藥和未停藥患者心血管缺血和出血終點事件發生的差異。

主要缺血終點事件包括：心源性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、緊急血運重建和支架內血栓形成。次要缺血終點事件包括：非緊急血運重建、與植入支架冠狀動脈無關的缺血事件、心絞痛和心電圖缺血表現、因復發心肌缺血或心絞痛再入院、頻發心絞痛。出血終點事件的判定標準參照出血學術研究聯合會(Bleeding Academic Research Consortium，BARC)制定的心血管出血定義[6]：主要出血終點事件為BARC≥3型，除外BARC 4型(發生和冠狀動脈旁路移植術有關聯的出血)；次要出血終點事件為BARC≥2型出血事件。聯合終點事件包括上述所有缺血及出血事件。上述隨訪均由專門經過培訓的醫師在門診或經電話完成，缺血和出血終點事件的判斷由我科臨床藥物試驗中心終點事件判斷專家組確定。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 基線資料

本研究共連續募集了190例符合入選標準的服用替格瑞洛的ACS或PCI支架植入術后患者。入選患者中，男女比例為1.8∶1(男性122例，女性68例)，年齡(78.7±3.6)歲，不穩定型心絞痛患者133例(占70.0%)，非ST段抬高型心肌梗死患者16例(占8.4%)，ST段抬高型心肌梗死患者19例(占10.0%)，接受PCI支架植入者128例(占67.4%)。患者基線信息詳見表1，與3個月內停用替格瑞洛的患者相比，持續應用替格瑞洛至少3個月患者糖尿病的發病比例較高(43.1%vs28.8%，P=0.048)，而替羅非班的使用比例較低(32.3%vs48.8%，P=0.03)，其他基線特征在2組間差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 基線資料

ETD: early ticagrelor discontinuation; BMI: body mass index; MI: myocardiac infarction; CABG: coronary artery bypass grafting; PCI: percutaneous coronary intervention; SCAD: stable coronary artery disease; STEMI: ST-segment-elevation myocardial infarction; LVEF: left ventricular ejection fraction; CCBs: calcium channel blockers; PPI: proton pump inhibitor; ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitors; ARBs: angiotensin receptor blockers. Compared with ticagrelor treatment at least 3 months group,*P<0.05

2.2 3個月內替格瑞洛停藥的發生情況及原因

總計65例(占34.2%)患者在3個月內停用替格瑞洛，其中住院期間停藥27例(占41.5%)，出院后第1個月內停藥15例(占23.1%)，第2個月內停藥19例(占29.2%)，第3個月內停藥4例(占6.2%)。3個月內停用替格瑞洛的患者中，不穩定型心絞痛患者46例(占70.8%)，ST段抬高型心肌梗死患者6例(占9.2%)，非ST段抬高型心肌梗死患者4例(占6.2%)，行PCI術支架植入患者為39例(占60.0%)。停用替格瑞洛后，48例(占73.8%)換為氯吡格雷聯合阿司匹林抗血小板治療，6例(占9.3%)換為單獨阿司匹林抗血小板治療，3例(占4.6%)未接受抗栓藥治療，8例(占12.3%)失訪。

27例院內停藥原因包括：冠狀動脈未見明顯狹窄(12例，占44.4%)、呼吸困難(3例，占11.1%)、出血(3例，占11.1%)、死亡(3例，占11.1%)、經濟原因(3例，占11.1%)、非復雜PCI術(1例，占3.7%)、冠狀動脈旁路移植手術(1例，占3.7%)，原因不明者1例(占3.7%)。38例院外停藥原因包括：當地無法購藥(12例，占31.6%)、出血(7例，占18.4%)、經濟原因(5例，占13.2%)、呼吸困難(3例，占7.9%)、死亡(1例，占2.6%)、行非復雜病變PCI術(1例，占2.6%)，原因不明者9例(占23.7%)。

2.3 12個月隨訪期內終點事件分析

經logistic回歸分析發現，3個月內停用替格瑞洛患者發生主要缺血終點事件比例明顯高于持續替格瑞洛治療患者(13.8%vs5.7%；HR=3.57，95%CI1.15～11.09；P=0.03)。2組次要缺血事件的發生風險無明顯差異(20.0%vs19.2%；HR=1.13，95%CI0.50～2.51；P=0.76)。2組在12個月隨訪期內的BARC≥2型出血事件(12.3%vs12.0%；HR=1.19，95%CI0.45～3.13；P=0.71)和BARC≥3型出血事件的發生情況(1.5%vs2.4%；HR=0.57，95%CI0.05～6.00；P=0.64)差異均無統計學意義(表2)。

3 討 論

本研究分析了≥75歲ACS或PCI術后患者3個月內停用替格瑞洛的原因及停藥對12個月內臨床轉歸的影響。目前國內外尚缺乏關于老年人替格瑞洛停藥發生率的數據研究，本研究發現，老年ACS或PCI支架植入術后患者3個月內替格瑞洛停藥發生率為34.2%。而前期國外研究報道的ACS患者PCI術后1個月內停用替格瑞洛的發生率為16.7%[7]，住院期間替格瑞洛停藥率約為5.0%～13.6%[8-10]，明顯低于本研究。其原因考慮與不同研究納入的人群和觀察時間不同有關，本研究的主要研究對象為≥75歲的相對高齡的老年患者，由于高齡是出血的獨立危險因素，因此，強效抗栓藥替格瑞洛的停藥發生率可能更高。本研究發現，老年患者3個月內停用藥物的最主要原因為患者發生出血和呼吸困難并發癥，其次為當地無法購買藥物。國內外其他研究報道的患者院外停用替格瑞洛的主要原因同樣包括出血和呼吸困難等不良副作用[8-11]及經濟原因。老年患者出血和呼吸困難的發生率均高于非老年患者[12]，因此，在老年患者中替格瑞洛的停藥發生率更高。盡管替格瑞洛于2012年在中國獲批并開始應用于臨床，但與西方國家相比，替格瑞洛應用時間尚短，因此，在欠發達地區可能存在難以購買到該藥的問題，隨著替格瑞洛進入醫保行列，上述停藥原因將會有所降低。

本研究對190例入選患者進行了為期12個月的臨床隨訪發現，3個月內停用替格瑞洛組主要缺血事件的發生風險是持續服藥組的2.4倍。PLATO研究顯示[4]，ACS患者應用替格瑞洛治療能夠明顯降低死亡及其他心血管不良事件風險，并且不增加主要出血風險。本研究結果與PLATO研究結果相一致。前期研究發現，ACS或者PCI術后患者過早停用抗栓藥物會增加心血管不良事件風險[12-14]，本研究在老年患者中進一步證實了上述發現。最新臨床指南推薦，替格瑞洛應優先應用于ACS或復雜血管病變PCI術后等高血栓風險患者[15,16]，目前尚缺乏針對老年患者應用替格瑞洛的推薦意見。前期一項薈萃分析發現，與氯吡格雷相比，應用替格瑞洛等新型口服抗血小板藥物在老年人群和正常人群中的作用和安全性終點事件無統計學差異[17]。由于高齡是ACS或者PCI術后心血管缺血事件發生的獨立危險因素，因此，老年患者過早停用替格瑞洛可能影響其長期獲益，增加缺血事件的發生風險。本研究同時發現，持續至少3個月應用替格瑞洛的患者與3個月內停用替格瑞洛的患者相比，出血事件發生風險并未增加。由于替格瑞洛是強效抗血小板藥物，臨床醫師往往更擔心老年患者出血事件的發生風險，而容易忽視老年人同樣具有高缺血風險的情況，因此在該患者人群中應用替格瑞洛更為謹慎和保守。

由于本研究屬于單中心觀察性研究，納入病例數較少，低危缺血風險患者比例較高，且未排除不同替格瑞洛應用時程對老年患者臨床轉歸的影響，因此，本研究的發現有待于在大樣本和長期隨訪的真實世界中進一步證實。

表2 logistic回歸分析

ETD: early ticagrelor discontinuation; BARC: Bleeding Academic Research Consortium