桂枝茯苓湯加味對老年重癥患者D-二聚體及DVT的影響*

吳力 葛丹霞 吳燕 陳霽虹 洪善貽

（浙江中醫藥大學附屬寧波中醫院重癥醫學科 寧波315010）

老年重癥患者血液系統的變化表現多樣，其中D-二聚體、紅細胞寬度（Red Blood Cell Distribution Width，RDW）和紅細胞比容（Hematocrit，HCT）的變化已開始受到國內外學者的關注。D-二聚體可以預測血栓的形成，敏感性較高，但是特異性不強。RDW是紅細胞（RBC）異質性定量檢測的一個客觀指標，反映的是RBC體積變化的不均一性，通常用于貧血的診斷。近年來，Hunziker等[1]通過研究發現RDW升高與住院患者死亡率有一定的相關性，RDW可作為預測患者死亡率的獨立因素。Wang等[2]研究發現，RDW與ICU患者的死亡率以及存活患者總住院天數相關，高水平的RDW與ICU患者不良轉歸獨立相關。HCT作為血液流變的重要影響因素，在血黏度、血管阻力和胰島素抵抗等多種病理生理機制中扮演了重要角色[3]。D-二聚體、RDW、HCT三者都與重癥患者血液流變學紊亂相關。中醫認為“血脈瘀滯”為嚴重創傷、感染性休克等重癥患者的發病機制之一[4]，而老年重癥患者往往表現有血瘀證候，桂枝茯苓湯主要用于治療各種血瘀證[5]。本文通過研究桂枝茯苓湯加味對老年重癥患者D-二聚體、RDW及HCT的影響，探討其在防治血栓中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象選取我院ICU 2013年1月～2016年12月收治的老年患者共82例，采用隨機數字表法分為兩組，即治療組40例和對照組42例。治療組男18例，女22例；年齡65～85歲，平均（76.58±6.35）歲；平均 APACHEⅡ評分為（19.35±5.27）分；其中腦梗死15例，慢性阻塞性肺疾病11例，冠心病心力衰竭8例，重癥吸入性肺炎6例。對照組男19例，女23例；年齡64～85歲，平均（75.69±5.82）歲；平均 APACHEⅡ評分為（18.65±4.96）分；其中腦梗死17例，慢性阻塞性肺疾病10例，冠心病心力衰竭10例，重癥吸入性肺炎5例。兩組患者治療前性別、年齡、APACHEⅡ評分、疾病譜和例數等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療前兩組體質量指數、RDW、HCT、D-二聚體等指標比較差異均無統計學差異（P＞0.05）。 見表 1。

表1 兩組治療前指標比較（±s）

表1 兩組治療前指標比較（±s）

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1.2 納入標準 （1）年齡＞60歲；（2）中醫辨證具有血瘀證候；（3）研究方案經醫院倫理委員會批準；（4）患者及家屬簽署知情同意書。排除標準：（1）胃腸功能衰竭；（2）APACHEⅡ評分＜10 分；（3）胃腸切除手術史；（4）慢性疾病終末期器官功能障礙；（5）惡性腫瘤；（6）臨床資料不全；（7）嚴重凝血功能障礙。 脫落標準：無論何時何因退出均為脫落病例。對因不良反應而脫落，經判斷與試驗藥物有關者，詳細記錄在臨床病例觀察表中。

1.3 研究方法 患者入住ICU第1、7、14天行血常規、D-二聚體等生化檢查，急性肺栓塞（PE）的患者通過肺血管電腦斷層成像、超聲診斷深靜脈血栓明確而診斷；深靜脈血栓（DVT）通過有經驗的醫生通過超聲檢查明確深靜脈血栓形成而診斷；檢驗方法和儀器：空腹抽取靜脈血2 ml送檢驗科，以自動生化儀測定RDW、紅細胞比容、D-二聚體水平，RDW正常值范圍11.6%～14.7%，HCT正常值范圍40.0%～50.0%，D-二聚體正常值范圍 0～400 ng/ml。儀器采用HITACHI 7600010。治療方法：兩組患者針對病因治療，同時營養支持，根據病情需要給予呼吸、循環支持及連續腎臟替代治療，低分子肝素抗凝治療。治療組在常規治療的基礎上加用桂枝茯苓湯加味治療：桂枝 10 g，茯苓 15 g，桃仁 12 g，丹皮 10 g，赤芍15 g，白芍 15 g，當歸 12 g，懷牛膝 30 g，丹參 15 g，紅花 10 g，三七 3 g，生黃芪 30 g，炒枳殼 10g，濃煎100 ml，每日2次，鼻飼給藥。

1.4 統計學方法 應用SPSS19.0統計學軟件對數據進行統計分析，計量資料均以（±s）表示，計數資料以百分數表示，計量資料行t檢驗，計數資料行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療后各項指標比較 經2周治療后，兩組前后對比D-二聚體均有所下降，治療組下降更顯著，差異具有統計學意義（P＜0.001，P＜0.05）。 兩組前后對比RDW和HCT均較前降低，差異具有統計學意義（P＜0.05）。兩組治療后對比，治療組D-二聚體、RDW和HCT均較對照組下降更顯著，差異具有統計學意義（P＜0.001）。見表2。

表2 兩組治療后各項指標比較（±s）

表2 兩組治療后各項指標比較（±s）

注：與治療 1周比較，#P＜0.05；與治療組治療 2周比較，*P＜0.05，▲P＜0.001。

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2.2 兩組治療后DVT、PE和非嚴重出血事件發生率比較 治療組下肢深靜脈血栓的發生率與對照組比較明顯減少，差異具有顯著統計學意義（P＜0.001）；治療組PE的發生率也少于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者非嚴重出血事件發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組治療后DVT、PE和非嚴重出血事件發生率比較[例（%）]

3 討論

臨床工作中發現老年重癥患者D-二聚體、紅細胞分布寬度及紅細胞比容與病情嚴重程度相關，其中血栓形成是影響預后的因素之一，三者結合可以預測下肢深靜脈血栓的形成，目前臨床對此報道較少。研究發現RDW可預測冠狀動脈疾病患者的全因死亡率，經全因素校正后RDW仍是模型包括的所有因素中最強的死亡預測因素[6]。急性心衰患者RDW顯著增加且與營養狀態、輸血史和炎癥無關，與其1年病死率獨立相關，與B型腦鈉肽有很好的一致性，可作為心衰預后程度的指標之一[7]。有研究發現預測房顫患者血栓形成危險性的CHA2DS2-VASc高積分患者RDW較高、左室射血分數較低、左心房容量指數較高，提示RDW、eGFR、LVEF、LAVIS是CHA2DS2-VASc高積分的獨立預測因素。因此，RDW可能有助于預測房顫患者血栓形成[8]。

Kim等[9]對心臟驟停綜合征復蘇后的患者研究發現，RDW可作為復蘇后患者病死率的一個獨立預測因素。Lorente等[10]研究也證實，通過檢測ICU膿毒癥患者第1周的RDW可以判斷膿毒癥患者的病情嚴重程度，并可評估患者的預后。RDW升高與炎性標志物的升高密切相關，炎性因子能抑制紅細胞成熟因子，如維生素B12和葉酸，從而導致未成熟紅細胞釋放到外周血，增加RDW。炎性因子還能影響促紅細胞生成素基因的表達，從而抑制促紅細胞生成素的產生和釋放，直接抑制骨髓中紅細胞前體，并使大量幼稚紅細胞釋放進入血液循環，炎性因子會激活紅細胞凋亡和周邊吞噬，從而導致RDW升高。炎性因子還可影響紅細胞膜糖蛋白與離子通道，從而造成紅細胞形態學改變。同時，老年重癥患者存在高水平的氧化應激，而高水平的氧化應激可減少紅細胞的壽命，促進未成熟細胞向外周血釋放從而導致RDW升高[11～13]。所以，改善老年重癥患者的凝血功能，預防深靜脈血栓形成是減少并發癥的主要措施之一[14]。下肢深靜脈血栓是容易觀測的指標，抗凝治療仍是下肢靜脈血栓治療的基石，可以減少血栓蔓延，降低肺動脈栓塞的發生，激活內源性纖溶系統活性。由于老年患者臟器功能的減退，大劑量低分子肝素容易出現出血并發癥，所以探討中西醫結合治療預防血栓對老年重癥患者意義重大。

中醫學中雖無與深靜脈血栓對應的病名，但根據其臨床表現，可將其歸屬于“脈痹、惡脈、股腫”等范疇，桂枝茯苓丸出自《金匱要略·婦人妊娠病脈癥并治篇》，主治婦人宿有癥病者，方中桂枝辛甘而溫，溫通血脈，以行瘀滯，是為君藥；桃仁味苦甘平，活血祛瘀，助君藥以化瘀消癥，為臣藥；丹皮、芍藥味苦而微寒，可活血散瘀，芍藥尚能緩急止痛、酸甘化陰，當歸補血活血，茯苓健脾滲濕，以助消癥之功，再加三七通脈行瘀，行瘀血而斂新血，紅花加強化瘀，黃芪健脾益氣，氣旺則血行通暢，炒枳殼理氣護胃，諸藥合用，共奏益氣活血、理氣化瘀之功效。相關研究[15～16]證明，桂枝茯苓湯能改善缺血性腦血管病患者的神經功能，改善冠心病、心絞痛的癥狀，減輕心肌缺血，同時具有降壓、縮小脈壓差的作用。

本研究探討在常規治療的基礎上，加用桂枝茯苓湯加味干預老年重癥患者對其RDW、HCT及D-二聚體的影響效果，結果顯示桂枝茯苓湯加味對RDW和HCT失調具有逆轉作用，還可以促進D-二聚體恢復正常。本研究結果表明，經過2周的治療，兩組D-二聚體均有所下降，治療組較對照組下降更顯著，差異具有顯著統計學意義（P＜0.001）。RDW和HCT均較前降低，但是治療組降低更明顯，與對照組相比差異具有統計學意義（P＜0.05）。本研究亦顯示治療組治療后D-二聚體明顯降低，下肢深靜脈血栓的發生率也減少，與對照組比較差異具有統計學意義（P＜0.05），治療組肺栓塞的發生率也少于對照組。RDW、HCT與D-二聚體具有相關性，三者結合可以預測深靜脈血栓的發生。研究表明桂枝茯苓湯加味可以改善老年重癥患者的凝血功能，減少血栓的形成，無不良反應發生。相關報道也說明中西醫結合治療可以減少深靜脈血栓的發生[17]。

老年患者常因基礎疾病，心血管高危因素較多，造成患者下肢深靜脈血栓形成的風險增大，治療的重點在于“防”，合理及時地控制危險因素可以減少老年重癥患者下肢深靜脈血栓的發生，而中醫中藥的多部位、多靶點干預可以明顯改善老年重癥患者的血液流變學。

綜上所述，本研究在常規治療老年重癥患者的基礎上加用桂枝茯苓湯，降低患者D-二聚體水平，調節患者的紅細胞寬度和比容，進一步減低了患者下肢深靜脈血栓和肺栓塞的發生率，明顯改善患者的預后，說明桂枝茯苓湯具有抗凝、降低血液黏稠度、減少血栓形成的作用，也進一步證明了益氣活血化瘀法在血栓性疾病中的應用價值。