mEOX與FOLFIRI方案化療對晚期胃癌患者療效、血清腫瘤標記物及預后的影響比較

周世繁，孫宏新

(河南中醫藥大學第二附屬醫院，鄭州450002)

胃癌是常見的消化道腫瘤，早期多因無特殊臨床病征而錯失最佳手術治療時機，確診時多為晚期，嚴重影響了患者的治療效果及預后。晚期胃癌患者因身體原因及腫瘤細胞轉移多采用化療，但部分患者由于對藥物敏感性較低或嚴重的不良反應而降低療效，因而多采用姑息治療及系統化療[1]。最新的研究[2]發現，FOLFIRI方案及ECF方案均是有效的晚期胃癌化療方案，mEOX為ECF的改良方案，均可延長晚期胃癌一線化療治療失效患者的生存周期，且耐受性較高[3]。為探討有效的晚期胃癌二線治療方案，本研究對比觀察mEOX方案與FOLFIRI方案化療對晚期胃癌患者療效、血清腫瘤標記物、預后的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取河南中醫藥大學第二附屬醫院2012年2月～2014年12月收治的晚期胃癌患者。納入標準[4]：①經病理檢查證實為胃癌；②病理分期Ⅲ～Ⅳ期；③預期生存期>3個月；④KPS評分≥70分；⑤采用一線化療方案治療失敗(5-FU聯合順鉑或卡培他濱聯合順鉑)；⑥治療前獲得患者的知情同意。排除標準：①轉移性胃癌；②伴有胃穿孔、腸梗阻；③有腦卒中病史；④合并急慢性感染性疾病；⑤伴有免疫功能缺陷；⑥對治療藥物嚴重不耐受。共納入患者90例，隨機分為兩組各45例。觀察組男26例、女19例，年齡(61.1±9.8)歲；病理學類型：腺癌33例，黏液細胞癌10例，印戒細胞癌2例；病理學分期：Ⅲ期20例，Ⅳ期25例。對照組男30例、女15例，年齡(60.6±10.1)歲；病理學類型：腺癌32例，黏液細胞癌9例，印戒細胞癌4例；病理學分期：Ⅲ期23例，Ⅳ期22例。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，兩組年齡、性別、病理學類型、病理學分期具有可比性。

1.2 治療方法 觀察組采用mEOX方案化療：靜脈推注鹽酸表柔比星注射液(江蘇恒瑞制藥有限公司)50 mg/m2，1次/d；靜脈滴注注射用奧沙利鉑(賽諾菲制藥有限公司)100 mg/m2，1次/d；口服卡培他濱片(規格1.5 g，江蘇豪森制藥有限公司)，2次/d；21 d為1個周期[5]。對照組采用FOLFIRI方案化療：靜脈滴注鹽酸伊立替康注射液(沈陽三生制藥有限公司)180 mg/m2，1次/d；靜脈滴注注射用亞葉酸鈣(華潤藥業)400 mg/m2，2 h內滴完，1次/d；靜脈推注注射用氟尿嘧啶(國藥集團)400 mg/m2，1次/d；14 d為1個周期，治療2個周期[6]。

1.3 觀察指標

1.3.1 近期化療效果 參照RECIST實體瘤療效評價標準：完全緩解(CR)為可見病灶完全消失，維持1個月以上；部分緩解(PR)為腫瘤最大直徑與最大垂直直徑的乘積縮小達到50%以上；疾病穩定(SD)為腫瘤最大直徑與最大垂直直徑的乘積縮小<50%，增大<25%；疾病進展(PD)為出現1個或多個病灶的腫瘤最大直徑與最大垂直直徑的乘積>25%。以CR、PR為緩解，計算緩解率。

1.3.2 血清腫瘤標記物 取兩組治療前后空腹靜脈血，離心后分離血清，用全自動生化分析儀(TBA-120，東芝公司)以電化學發光法檢測血清癌胚抗原(CEA)、糖類抗原199(CA199)、糖類抗原724(CA724)。

1.3.3 不良反應 參照WHO不良反應5級分級標準：無不良反應為0度，輕度不良反應為Ⅰ度，中度不良反應為Ⅱ度，重度不良反應為Ⅲ度，有嚴重并發癥為Ⅳ度[7]。

1.3.4 生存情況 兩組均隨訪1年，記錄生存情況，計算1年生存率。

1.4 統計學方法 采用SPSS16.0統計軟件。計量數據以x±s表示，數據比較行t檢驗；計量資料以例或率表示，采用χ2檢驗或非參數檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組化療效果比較 觀察組CR 0例、PR 20例、SD 22例、PD 3例、緩解率93.33%，對照組CR 0例、PR 15例、SD 23例、PD 7例、緩解率84.44%；觀察組緩解率高于對照組，但差異無統計學意義(χ2=1.800，P=0.180)。

2.2 兩組血清腫瘤標記物水平比較 治療前兩組血清CEA、CA199、CA724水平比較差異無統計學意義，治療后兩組各指標較治療前均降低(P均<0.05)，且觀察組低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組血清CEA、CA199、CA724水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

2.3 兩組不良反應比較 觀察組發生腹瀉、骨髓抑制、口腔炎程度低于對照組(P均<0.05)，兩組發生惡心嘔吐、外周神經炎程度差異無統計學意義。見表2。

表2 兩組不良反應比較(例)

2.4 兩組隨訪及預后情況 兩組均隨訪1年，觀察組失訪率為4.44%，與對照組的6.67%比較差異無統計學意義；觀察組1年生存率為6.98%(3/43)，高于對照組的2.38%(1/42)，但差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

流行病學研究提示，現階段中國胃癌發病率雖然低于日本、韓國，但由于人口基數極大，中國事實上貢獻了東亞地區絕大部分的胃癌患者[8]；中國每年約有67.9萬新確診胃癌患者，大多數患者確診時已為晚期，主要治療手段為化療，5年生存率低于18%。胃癌對化療具有較高的敏感性。李玉明等[9]研究提示，紫杉醇、奧沙利鉑、替吉奧膠囊、卡培他濱及伊立替康等均可延長晚期胃癌患者的生存期，與傳統藥物治療具有協同作用，但目前臨床對于二線化療方案治療效果的研究較為缺乏。

mEOX方案是由ECF方案(表阿霉素、順鉑和5-氟尿嘧啶)改進而來。奧沙利鉑與順鉑不產生交叉耐藥性，屬于第3代鉑類化療藥物，具有較廣的抗癌活性譜。研究提示，奧沙利鉑與順鉑在一線化療中具有相當的治療效果，但奧沙利鉑不會誘發腎臟毒性，對骨髓的抑制也較輕[10]。沈曉宇等[11]報道，奧沙利鉑可誘發一定程度的神經毒性，故本研究在常規奧沙利鉑的劑量上降低了30 mg/m2。卡培他濱是氟尿嘧啶的前體，亦是腫瘤內活化的氟尿嘧啶衍生物，可保證對腫瘤細胞的靶向效果并降低不良反應[12]。FOLFIRI方案亦是重要的胃癌二線化療方案。伊立替康為晚期大腸癌用藥，對肺癌、乳腺癌、胰腺癌等具有一定療效，可用于術后的輔助化療[13]；亞葉酸鈣主要用作甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧芐啶等葉酸拮抗劑的解毒劑，可用于預防甲氨蝶呤過量或大劑量治療后所引起的嚴重不良反應，與氟尿嘧啶聯合可用于治療晚期消化道惡性腫瘤[14]。本研究顯示，觀察組近期化療效果緩解率高于對照組，但差異無統計學意義。提示mEOX方案與FOLFIRI方案治療晚期胃癌患者的效果差異不大，證實二者均是有效的晚期胃癌二線化療方案。

研究發現，胃癌的發展、發生常伴隨多種血清腫瘤標志物的波動。CA199是胃癌篩查的重要糖蛋白，CEA是最先用于惡性腫瘤篩查和診斷的抗原分子，CA724對胃癌診斷具有較高的特異性和靈敏性[15]，三者的水平均可在一定程度上反映胃癌細胞活力及胃癌惡性程度。本研究結果顯示，治療前兩組血清CEA、CA199、CA724水平差異無統計學意義，治療后各指標水平較治療前均降低，且觀察組低于對照組。提示mEOX方案較FOLFIRI方案治療晚期胃癌患者能更顯著地降低血清腫瘤標記物水平。卡培他濱是氟尿嘧啶的前體，在用藥后能轉化為具有細胞毒性的氟尿嘧啶，保障了卡培他濱對腫瘤細胞的靶向性，讓腫瘤組織中的氟尿嘧啶含量高于正常組織，增強了卡培他濱的抗腫瘤效果，進而抑制胃癌發展，降低胃癌血清腫瘤標記物水平。

本研究結果顯示，治療過程中觀察組發生腹瀉、骨髓抑制、口腔炎的程度低于對照組，兩組發生惡心嘔吐、外周神經炎程度差異無統計學意義，提示mEOX方案治療晚期胃癌患者與FOLFIRI方案相比不良反應程度更低。分析其原因可能是mEOX方案中用卡培他濱替代氟尿嘧啶、奧沙利鉑替代順鉑，可有效降低胃腸反應及氟尿嘧啶引發的骨髓抑制及靜脈炎等不良反應，故觀察組腹瀉、骨髓抑制、口腔炎發生率較低，但惡心嘔吐、外周神經炎發生程度并無統計學差異。兩組預后結果顯示，觀察組1年生存率高于對照組，但差異無統計學意義。提示mEOX方案治療晚期胃癌患者與FOLFIRI方案預后效果差別不大，可能與本研究樣本量較少有關，還需擴大樣本量進一步證實。

綜上所述，mEOX方案治療晚期胃癌患者與FOLFIRI方案的效果差異不大，其主要優勢在于不良反應較輕、能更顯著地降低患者血清腫瘤標記物水平。