二甲雙胍聯合羅格列酮治療新診斷2型糖尿病患者胰島功能影響

呂媛媛 馬慧璇

廣州市第一人民醫院 華南理工大學附屬第二醫院內分泌科，廣東廣州 510180

2型糖尿病（T2MD）是一種多基因遺傳性復雜疾病[1]，其主要發病機制是機體胰島功能減退，表現為胰島素抵抗為主，伴或不伴胰島素分泌不足[2]。T2MD患者單純生活方式干預不能長期控制血糖，早期使用作用機制不同的藥物聯合治療可迅速持久控制血糖[3]。MET聯合RSG現已廣泛應用于T2MD臨床治療中， 較多實驗已證實二者聯用安全有效[4]。但目前對二者聯用于新診斷T2MD胰島功能影響的研究不多。為此，本文觀察了MET聯合RSG治療新診斷初治T2MD的療效和安全性，并探討對胰島素抵抗、胰島β細胞功能的影響，以期為臨床治療提供參考，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院2016年6月～2017年5月收治符合標準的患者156例，隨機分成兩組，治療組78例，男46例，女32例，平均年齡（45.0±11.1）歲；對照組78例，男43例，女35例，平均年齡（44.9±10.3）歲。兩組間性別、年齡、體重指數（BMI）、血脂譜[總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、甘油三酯（TG）]、FPG、HbA1C、FINS等比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過，所有受試者均簽署了知情同意書。

表2 兩組各項臨床指標比較（±s）

表2 兩組各項臨床指標比較（±s）

組別 BMI（kg/m2） TC（mmol/L） TG（mmol/L） LDL-C（mmol/L） HDL-C（mmol/L）對照組 治療前 29.3±5.60 5.11±0.59 2.86±1.08 3.96±0.79 0.97±0.21治療后 27.00±3.60 4.49±0.62 1.87±0.31 2.84±0.57 1.01±0.23 t 3.892 2.676 4.729 2.983 2.106 P 0.008 0.030 0.004 0.017 0.047治療組 治療前 29.20±4.80 5.10±0.56 2.89±1.19 3.97±0.65 0.98±0.23治療后 28.2±3.90 4.72±0.67 2.06±0.23 3.22±0.51 1.18±0.21 t 0.694 0.414 2.456 2.348 0.419 P 0.437 0.683 0.039 0.042 0.620 t兩組治療后 2.120 0.553 0.892 1.448 2.706 P兩組治療后 0.032 0.591 0.316 0.150 0.025組別 FPG（mmol/L） HbA1C（%） FINS（mmol/L） HOMA-IR HOMA-β ISI（×10-3）對照組 治療前 10.70±3.60 8.80±1.80 13.50±5.90 5.36±2.89 4.21±0.42 8.04±2.93治療后 7.50±1.60 6.90±0.80 10.90±3.6 3.28±0.84 4.82±0.53 15.49±3.48 t 2.981 2.709 3.450 3.072 2.829 5.217 P 0.017 0.028 0.012 0.016 0.023 0.003治療組 治療前 10.60±3.40 8.90±1.60 13.60±6.10 5.52±2.96 4.21±0.48 7.96±2.86治療后 6.40±1.80 6.30±0.90 8.30±3.50 2.25±0.91 4.97±0.56 22.25±4.03 t 3.458 3.153 7.236 3.449 3.151 8.034 P 0.012 0.015 0.002 0.012 0.015 0.001 t兩組治療后比較 2.705 2.821 2.845 2.847 2.651 4.284 P兩組治療后比較 0.028 0.023 0.022 0.021 0.026 0.005

1.2 納入與排除標準

（1）T2MD診斷符合WHO標準（1999年）[3]，所有患者均為糖尿病初發初治，未服用過任何降糖藥物。（2）排除合并糖尿病急性并發癥、Ⅰ型糖尿病、妊娠和哺乳期糖尿病、繼發性糖尿病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、各種急慢性感染、Ⅲ級或Ⅳ級心衰、心電圖異常、肝腎疾病以及依從性差無法按規定配合治療的患者。此外，本研究開始前服降脂藥物的患者在試驗期間降脂藥劑量維持不變。

1.3 治療方法

所有患者均行糖尿病宣教，制定個體化膳食和運動方案，予以（1）對照組：鹽酸二甲雙胍片（施貴寶公司）0.5g/次，3次/d聯合安慰劑口服治療。（2）治療組：鹽酸二甲雙胍片（同對照組）0.5g/次，3次/d聯合羅格列酮片（太極集團）4mg/次，1次/d口服治療。連續治療32周。

1.4 觀察指標

采集患者空腹血，監測兩組治療前后：（1）FPG、FINS、HbA1C、TC、TG、LDL-C、HDL-C。（2）BMI= 體質量（kg）/身高2（m2），胰島 β 細胞功能指數 HOMA-β ＝ FINS×20/（FPG-3.5），胰島素敏感指數ISI=1/（FPG×FINS），胰島素抵抗指數 HOMA-IR=（FPG×FINS）/22.5。（3）觀察不良反應，統計低血糖、胃腸道不適、水腫等不良反應發生率；低血糖診斷標準為血糖≤3.9mmol/L。

1.5 臨床療效評定[5]

經治療，以顯效、有效和無效為標準分別評價兩組患者的療效。顯效：FPG水平為4.4～6.1mmol/L。有效：FPG水平為6.1～7.8mmol/L。無效：FPG水平＞7.8mmol/L。總有效率=顯效率+有效率。

1.6 統計學處理

采用統計學軟件SPSS18.0對數據進行統計分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料以百分數（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較

治療組連續治療32周后的臨床總療效達89.74%，明顯高于對照組的總有效率76.93%，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組療效比較[n（%）]

2.2 兩組各項臨床指標的變化比較

兩組患者經治療后糖代謝和胰島素抵抗均獲得改善，且治療組較對照組改善程度更為明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組不良反應比較

治療組發生胃納減退、惡心、腹痛、腹脹、輕微腹瀉等胃腸反應9例，發生率11.5%；對照組出現輕微胃腸反應11例，發生率14.1%，予充分解釋并繼續觀察2～3周后可耐受。治療組發生雙下肢輕度浮腫3例，發生率為3.8%，繼續觀察2～3周或適當利尿后浮腫消退。治療組出現低血糖癥狀2例，發生率2.6%，表現為饑餓感，可自行緩解，無需第三方干預。兩組均未發現肝腎功能損害和嚴重低血糖等不良反應，無人因不可耐受的不良反應而退出研究。兩組治療期間監測生命體征平穩，血尿常規、心電圖等檢查均無顯著異常。

3 討論

T2MD是一種進展性疾病，可能引發多種慢性并發癥，尤其是動脈粥樣硬化所致的心血管?。ˋSCVD），威脅患者的生命安全[6]。因此，除安全及時的控制高血糖外，應高度關注胰島素抵抗、脂代謝紊亂、超重/肥胖等綜合危險因素，從而預防和延緩糖尿病并發癥的發生發展。

MET降糖效果穩定，能平穩的降低患者血糖水平，在許多國家和國際組織制定的糖尿病診治指南被推薦為T2DM的一線用藥和藥物聯合中的基本用藥。它通過抑制肝糖異生和糖原分解，減少肝糖輸出而降低血糖、抑制膽固醇的合成及儲存[7]；并提高外周組織（骨骼肌、脂肪）葡萄糖的運轉能力以促進對葡萄糖的攝取利用；同時通過減輕體質量、恢復細胞膜中葡萄糖的轉運改善胰島素敏感性、減輕外周胰島素抵抗[8]。MET還作用于線粒體，抑制脂肪生成酶的表達，從而改善肝臟的胰島素抵抗現象。同時抑制脂肪組織瘦素和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）表達，降低游離脂肪酸的分解產生，從而降低TC、TG和LDL-C，輕微提升HDL-C水平并改善胰島素抵抗[9]。

RSG為過氧化物酶增殖體受體（PPARγ）的強效激動劑，通過結合和活化PPARγ受體，增加多種基因編碼蛋白的表達[10]，激活脂肪細胞的分化，增強肝臟和外周組織的靶細胞對胰島素的反應而改善胰島素的敏感性。并且在脂肪組織中增加胰島素調控的葡萄糖轉運因子GLUT-4的基因的表達，抑制TNF-α和瘦素表達，進而改善外周胰島素抵抗[11-12]。

由此可見，相對于胰島素促泌劑，MET與RSG聯用不但改善糖代謝，更有改善胰島素抵抗、提高胰島素敏感性的作用，從發病機制上著手，達到長期血糖穩定，也許可以延緩糖尿病進展[13]。本研究在規范飲食及規律運動的基礎上，采用MET聯合RSG治療新診斷T2MD患者32周臨床總有效率達89.74%，降糖效果顯著優于對照組（P＜0.05）；用藥期間患者未出現肝腎功能損害和嚴重低血糖等嚴重不良反應事件，具有良好的安全性和耐受性。本研究觀察到MET與RSG聯用在改善胰島素抵抗、增強胰島素敏感性方面明顯優于單用MET組（P＜0.05）。此外，MET兼具降低體質量的療效，而RSG具有稍增加體質量的副作用，可能與造成水鈉潴留、增加脂肪組織的分化或增加食欲有關[14]。本研究發現單用MET可降低TC、TG和LDL-C，并輕微提升HDL-C，MET聯合RSG治療降脂療效有所下降，可能與RSG導致血脂升高有關。相對控糖和改善胰島素抵抗來說，降糖藥物所致血脂譜波動的意義較小，因為基于ASCVD危險分層管理，T2MD患者常應予以降脂處方[15]。

綜上所述，對于MET單藥治療效果欠佳的沒有并發癥的新診斷T2MD患者，尤其是存在胰島素抵抗的患者，在生活方式干預基礎上采用MET聯合RSG治療可同時降糖和增加胰島素敏感性，不但血糖平穩控制，且無嚴重不良反應，患者依從性耐受性好，是治療T2MD較為安全有效的方案。但本研究納入的樣本量較小、研究時間尚短，故MET聯合RSG是否能改變糖尿病患者長期的心血管疾病風險、改善患者生存質量尚需進一步研究證實。