CYP2C19基因檢測對ACS患者PCI術后抗血小板治療指導價值探究

倪偉欣 吳 強 王楚林 林宇鵬 張華弟

廣東省揭陽市人民醫院心血管內一科，廣東揭陽 522000

急性冠脈綜合征（ACS）具有高發病率、高致死率，臨床主要采用經皮冠狀動脈介入術（PCI）治療。為減少不良心血管事件發生，國內外臨床研究推薦PCI患者常規用阿司匹林聯合氯吡格雷治療，但術后患者仍會出現心肌梗死、穩定型心絞痛、支架內再血栓等不良心血管事件發生[1]。研究認為，僅有15%氯吡格雷可經線粒體細胞色素P450酶系統轉化為活性中間代謝產物，但CY2C19基因多態性存在，影響人體內氯吡格雷的代謝，代謝差異的存在影響了PCI治療近遠期療效[2]。因此臨床認為，可經CY2C19基因多態性檢測，及時發現氯吡格雷低代謝，若發現氯吡格雷抵抗，可考慮采用其他藥物替代治療，提高抗血小板治療效果，減少不良心血管事件發生。本研究中，評價接受PCI治療ACS患者經CY2C19基因多態性檢測用于抗血小板治療的價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究對象為我院從2015年5月～2016年7月實施PCI術治療的ACS患者54例，其中急性ST段抬高型心肌梗死患者32例，急性非ST段抬高型心肌梗死患者9例，不穩定型心絞痛患者13例。根據CYP2C19基因檢測結果分為兩組，觀察組29例（替格瑞洛治療90mg，1天2次），男25例，女4例，平均年齡（63.0±10.5）歲，合并疾病：血脂異常13例，糖尿病11例，高血壓14例；常規組25例（常規氯吡格雷用藥劑量75mg治療，1天1次），男22例，女3例，平均年齡（62.4±10.3）歲，合并疾病：血脂異常10例，糖尿病13例，高血壓10例。所有患者均了解本次研究的意義，排除對本次研究藥物過敏不能耐受者、2周內服用其他抗血小板藥物、患有嚴重肝臟疾病、自身免疫疾病、凝血功能障礙者。

1.2 方法

研究對象入院后均接受常規冠心病二級預防治療，應用阿司匹林、氯吡格雷雙聯抗血小板治療。觀察組應用CY2C19基因芯片檢測系統，檢測位點突變和目的基因情況，分析CY2C19等位基因突變的基因型，檢測的基因型范圍氯吡格雷低代謝和氯吡格雷高代謝。高代謝者繼續應用阿司匹林、氯吡格雷雙聯抗血小板治療，低代謝停止應用氯吡格雷，改用替格瑞洛聯合阿司匹林雙聯抗血小板治療。

1.3 隨訪觀察

1.3.1 CYP2C19基因檢測 提取樣本全血DNA，準備聚合酶鏈反應（PCR）擴增液，進行擴增獲取擴增產物，芯片雜交顯色。雜交反應結束后，芯片取出并在自然狀態下晾干，經芯片圖像分析軟件掃描及數據分析。

1.3.2 檢測血小板抑制率 根據血栓彈力圖評估凝血功能狀態指標，指導冠心病患者抗血小板治療，應用全血對血小板及凝血功能進行判斷。

1.3.3 術后隨訪不良反應 經電話、專科門診或病房隨訪的方式，分別于術后1個月、3個月、6個月進行隨訪，所有患者均獲得隨訪觀察，觀察重點為術后1個月、術后6個月的主要不良心血管事件發生率，包括心肌梗死、靶血管再次血運重建。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 兩組患者冠狀動脈造影結果比較

對比兩組患者冠狀動脈病變部分分布情況，差異無統計學意義（P＞0.05），觀察組多支病變12例（41.4%），對照組多支病變10例（40.0%），差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者冠狀動脈造影病變部位檢查結果比較[n（%）]

2.2 CYP2C19基因分型及血小板聚集率

CYP2C19基因型分布特點：慢代謝基因型8例，快代謝基因型23例，中間代謝型23例。術前兩組的血小板抑制率對比差異無統計學意義（P＞0.05），術后1個月、6個觀察組血小板聚集率率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者血小板聚集率比較（±s）

表2 兩組患者血小板聚集率比較（±s）

組別 術前 術后1個月 術后6個月對照組 15.45±5.30 55.40±22.30 46.25±24.50觀察組 16.30±6.52 42.20±19.22 28.12±18.90 t 0.520 2.337 3.066 P 0.303 0.012 0.002

2.3 兩組患者隨訪結果比較

術后1個月隨訪觀察組的不良心血管事件（MACE）發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），觀察組心肌梗死1例，死亡0例；對照組心肌梗死2例，死亡1例；術后6個月，兩組患者的總體MACE發生率對比差異無統計學意義（P＞0.05），但觀察組的整體MACE發生率低于對照組。見表3。

3 討論

急性冠脈綜合征（ACS）包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死以及不穩定型心絞痛[3-4]。臨床針對ACS患者治療主要有藥物治療與介入治療兩種方法。其中血栓形成是急性冠脈綜合征發生主要病理機制，因此ACS治療中抗栓起著關鍵作用。血小板活化在血栓形成過程中起著決定性作用，因此實施抗血小板藥物治療可降低ACS患者的血栓發生。PCI術后為降低支架再狹窄、再發心肌梗死，臨床結合應用藥物洗脫支架，但存在血管內皮炎癥反應、內皮增殖不良以及應激性血栓等，導致不良心血管事件發生率增加，而且PCI術后1個月不良心血管事件發生率較高，表現為急性缺血事件，隨著再建血管內皮功能的完善，MACE事件發生率降低，因此為降低MACE事件發生率，臨床可早期應用雙聯抗血小板治療[5-6]。針對ACS患者治療，臨床不斷完善，其中氯吡格雷用于雙聯抗血小板治療藥物，療效顯著。

表3 兩組患者隨訪資料比較[n（%）]

氯吡格雷經細胞色素P450代謝酶肝轉化為活性物質，可對血小板膜表面ADP受體選擇性阻斷，發揮有效抑制血小板作用[7]。雖然氯吡格雷用于抗血小板治療效果顯著，但仍有部分患者因血小板抑制不足，而發生不良心血管事件發生。研究提出，不同患者應用氯吡格雷抗血小板作用及療效存在顯著的個體化差異，部分患者反應欠佳，分析為藥物低反應性，稱之為氯吡格雷抵抗[8-9]。其發病機制復雜，分析可能與藥物相互作用、藥代動力學與劑量應用不足相關。

基因檢測可為ACS患者PCI術后制定具有針對性抗血小板治療提供指導依據，指導臨床藥師展開個性化藥物藥物治療方案。臨床藥師開展基因檢測時，首先評估血栓風險，選擇合適進行基因檢測人群。但基因檢測僅為臨床治療方案的一個參考依據，藥師仍應在基因檢測基礎上，綜合評估患者的支架內血栓風險、藥物療效、不良反應、用藥依從性以及心血管危險因素等，優化抗血小板方案，提高臨床療效，保證用藥安全。有研究提出，遺傳基因多態性與氯吡格雷抵抗密切相關，其中最受關注的是CYP2C19基因，而關于基因檢測結果與臨床預后關系，是當前臨床關注重點，研究提出CYP2C19基因多態性可能與PCI治療后抗血小板藥物療效相關[10-11]。

本次研究表明，實施PCI治療的ACS患者經CYP2C19基因多態性檢測，可及時發現氯吡格雷低代謝，指導臨床改用替格瑞洛聯合阿司匹林雙聯抗血小板治療，避免抗血小板藥物療效不佳，觀察組術后1個月的MACE發生率明顯少于對照組。受基因多態性影響不同個體的蛋白水平差異表現不同，進而影響氯吡格雷活性代謝產物活性以及水平，最終表現為ACS患者治療中應用氯吡格雷療效差異較大[12-13]。在CYP2C19*2/*3和CYP2C19*2/*2、CYP2C19*3/*3不同基因攜帶中，氯吡格雷用藥效果不同，其活性產物血藥濃度下降，表現為氯吡格雷抵抗[14]。本次研究中，觀察組治療1個月、6個月的血小板聚集率低于對照組，表明隨著用藥治療時間延長，藥效逐漸穩定，替格瑞洛對血小板聚集抑制效果優于氯吡格雷。

本次研究中，兩組術后1個月總體MACE發生率主要為死亡+心肌梗死，其中出現心肌梗死并接受二次PCI治療患者4例經基因多態性檢測，檢查結果為，氯吡格雷低代謝患者1例，二次PCI術后用替格瑞洛替代氯吡格雷藥物，隨訪無不良心血管事件發生，表明氯吡格雷抵抗是導致血栓發生的主要原因，進一步表明藥物抵抗與不良心血管事件發生相關。術后6個月接受隨訪，基因多態性檢測指導治療觀察組的MACE發生率仍較低，但與常規組比較，無統計學意義，表明氯吡格雷抵抗所導致的不良心血管事件集中發生于PCI術后1個月，隨著血管內皮化的不斷完善，支架內血栓形成概率下降。鄭振國等[15]研究中，觀察組的總體MAC發生率（1.3%）低于常規氯吡格雷組（5.2%），術后6個月，觀察組總體MACE發生率（2.4%）與常規組總體MACE發生率對比無統計學意義，但觀察組總體MACE發生率仍較低，這與本次研究基本相符，表明替格瑞洛當做氯吡格雷低代謝的替代藥物，被證實效果顯著。

既往研究表明，若患者攜帶無功能CYP2C19基因，氯吡格雷抑制血小板代謝活性下降，會增加支架內血栓、再發心肌梗死、不穩定型心絞痛等發生率，增加心血管死亡事件發生率，分析可能是因CYP2C19功能缺失等基因導致氯吡格雷抵抗相關。詹曉燕等[16]關于抗血小板藥物替格瑞洛與氯吡格雷療效研究表明，出院后3個月內替格瑞洛組的不良心血管事件發生率低于氯吡格雷，這也進一步證實心腦血管事件死亡的主要原因為氯吡格雷抵抗。分析替格瑞洛為一種非前提性藥物，不需經肝臟代謝酶代謝激活，可有效抑制CYP2C19功能確實行患者血小板聚集達標率，分析是因替格瑞洛可與ADP P2Y12受體發生可逆結合，持續抑制血小板，且不會受藥物與細胞色素P450系統藥物代謝酶之間的相互作用影響。因此從某種意義上來說，替格瑞洛取代氯吡格雷，已經成為一種國際趨勢。當前臨床關于氯吡格雷、替格瑞洛抗血小板藥物基因研究表明，已經獲得較大發展，當前并無規范國際指南，且實驗結果受研究對象多種因素影響，但關于極易多態性在氯吡格雷影響存在較大分歧，需更為規范數據支持。

綜上所述，基因檢測為一種有效的氯吡格雷抵抗檢測方法，臨床可根據檢測結果減少預防不良心血管事件發生，而且將替格瑞洛用于氯吡格雷代謝替代藥物，應用效果顯著。因此臨床可將CYP2C19基因檢測用于PCI術后ACS患者抗血小板治療近期治療指導效果顯著，但關于遠期預后效果，仍需臨床深入研究。