中樞性性早熟女童治療過程中維生素D濃度的變化及意義

陳華琴　鄧肖君　伍金華

[摘要]目的 觀察中樞性性早熟（CPP）女童在使用促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）治療前后維生素D濃度的變化及其意義。方法 選取2014年1月～2017年9月我院收治的CPP女童49例為研究組，另選同期健康體檢的49例正常女童作為對照組。分別檢測兩組維生素D水平，并根據維生素D水平將研究組分為研究Ⅰ組（Vit D正常）與研究Ⅱ組（Vit D缺乏）。觀察比較研究組兩組在使用GnRHa治療前后維生素D濃度的變化，并分析其臨床意義。結果 研究組患兒的維生素D水平明顯低于對照組，其中研究Ⅱ組的維生素D水平又明顯低于研究Ⅰ組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療6個月后，研究Ⅰ、Ⅱ組的維生素D水平均有所下降，且研究Ⅱ組治療后的維生素D水平明顯低于研究Ⅰ組，差異有統計學意義（P<0.05）。研究Ⅰ組女童GnRHa治療后的乳房發育停止或消退比例明顯高于研究Ⅱ組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 CPP患兒的維生素D水平普遍偏低，且應用GnRHa治療過程中會使維生素D水平降低，而維生素D水平對臨床GnRHa治療乳房發育消退的效果存在一定的影響，因此補充充足的維生素D是非常必要的。

[關鍵詞]中樞性性早熟；維生素D；雌二醇；臨床意義

[中圖分類號] R725.8 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）7（b）-0107-03

[Abstract] Objective To observe the changes and significance of vitamin D concentration in girls with central precocious puberty （CPP）before and after treatment with gonadotropin releasing hormone analogue. Methods From January 2014 to September 2017， 49 girls with CPP were selected as study group. And another 49 healthy girls were selected as control group. The vitamin D levels in two groups were measured， and the study group was divided into two groups according to the vitamin D level：study group Ⅰnormal Vit D and study group Ⅱ with Vit D deficiency. The changes of vitamin D concentration in two groups before and after treatment with GnRHa analogue were observed and compared. And the clinical significance was analyzed. Results The level of vitamin D in the study group was significantly lower than that in the control group， and the vitamin D level in the study group Ⅱ was significantly lower than that in the study group Ⅰ （P<0.05）. After 6 months of treatment， the levels of vitamin D in study group Ⅰ and group Ⅱ were all decreased， and the level of vitamin D in group Ⅱ was significantly lower than that in groupⅠ， the differences were statistically significant （P<0.05）. The rate of breast development stopped or subsided after GnRHa treatment in the study groupⅠ was significantly higher than that in the study group Ⅱ（P<0.05）. Conclusion Vitamin D level is generally low in children with CPP， and vitamin D level will decrease in the course of treatment with GnRHa analogue， and vitamin D level has a certain influence on the effect of clinical GnRHa in the treatment of breast development regression. Therefore， adequate vitamin D supplementation is very necessary.

[Key words] Central precocious puberty； Vitamin D； Estradiol； Clinical significance

中樞性性早熟（CPP）是指女童在8歲前，男童在9歲前呈現第二性征的發育異常性疾病[1]。CPP是緣于下丘腦提前增加了促性腺激素釋放激素（GnRH）的分泌和釋放量，提前激活性腺軸功能，導致性腺發育和分泌性激素，使內、外生殖器發育和第二性征呈現[2]。CPP又稱為GnRH依賴性性早熟，其過程呈進行性發展，直至生殖系統發育成熟。為了改善早熟給患兒造成的成年期身高受損；防止早熟和早初潮帶來的心理問題目前最推薦的治療藥物是GnRHa如曲普瑞林[3-4]。自1981年，GnRHa開始用于治療CPP以來，很多研究證實GnRHa很少有長期的潛在的副作用，被認為是安全有效的，很少見到GnRHa治療引起維生素D濃度降低的報道[5]。而近年來國外有研究發現維生素D與機體骨代謝、生殖功能以及女童的月經初潮年齡間存在一定的關系[6]。本研究旨在觀察CPP女童在使用GnRHa類似物治療前后維生素D濃度的變化及意義，為臨床治療提供參考，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2014年1月～2017年9月我院收治的CPP女童49例為研究組，符合CPP的診斷標準[7]，且BMI在正常范圍內，并排除合并心、肺、腎等重要臟器器質性病變及惡性腫瘤患者。并根據研究組女童初次就診時的維生素D水平將其分為研究Ⅰ組（vitD正常，≥20 ng/ml）與研究Ⅱ組（vitD缺乏，<20 ng/ml）。另選取同期健康體檢的49例正常女童作為對照組。對照組年齡5.1～8.3歲，平均（6.60±0.79）歲。研究組年齡5.0～8.1歲，平均（6.55±0.76）歲；其中Ⅰ組年齡5.0～8.2歲，平均（6.57±0.74）歲；Ⅱ組年齡5.1～8.0歲，平均（6.54±0.78）歲。各組女童的年齡比較，差異統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會通過，所有患兒家長均知情同意。

1.2方法

研究組選用長效曲普瑞林注射液（博福-益普生（天津）制藥有限公司，H20090274）進行治療，前3次為劑量全針肌內注射，28～35 d注射1次。治療3個月后重復GnRH激發試驗，若黃體生成素（LH）峰值降至青春前水平，則將劑量調整為80～100 μg/kg，方法同前，共治療6個月。采用ELASE酶聯免疫法分別測定比較兩組女童的血清維生素D水平，并分析研究Ⅰ、Ⅱ組女童的血清維生素D水平治療前后的變化情況。治療期間觀察比較研究Ⅰ、Ⅱ組女童的身高生長速度、骨齡生長速率以及乳房發育等方面的治療情況。

1.3統計學方法

采用SPSS 23.0軟件對研究所得數據進行分析統計，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1各組女童的維生素D水平的比較

研究組初診的維生素D水平明顯低于對照組，其中研究組Ⅱ組的維生素D水平又明顯低于研究組Ⅰ組，差異均有統計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2研究組治療前后的維生素D水平變化的比較

治療半年后，研究Ⅰ、Ⅱ組的維生素D水平較治療前均有所下降，且研究Ⅱ組治療后的維生素D水平明顯低于研究Ⅰ組，差異有統計學意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組維生素D水平與GnRHa治療效果關系的比較

研究Ⅰ組女童GnRHa治療后的乳房發育停止或消退比例明顯高于研究Ⅱ組，差異有統計學意義（P<0.05）（表3）。

3討論

隨著現代生活水平的不斷提高，CPP的發病率逐漸增加，且患兒的發病年齡也有提前的趨勢[8]。另外統計數據顯示女童CPP的發病率要遠高于男童[9]。研究發現CPP的發生與下丘腦-垂體-性腺軸的過早激活有關，但具體機制還尚未明確。臨床對CPP女童往往采用GnRHa進行治療[10]。曲普瑞林是常用的GnRHa藥物，能阻斷受體負反饋機制的激活通路，黃體生成素合成分泌受阻從而抑制機體性腺分泌活動[11]。不少臨床研究證實GnRHa治療的副作用少，除了會導致高泌乳素血癥，對其他垂體激素并沒有明顯影響，但關于GnRHa治療對維生素D濃度影響的報道較少[12]。維生素D與機體的骨代謝、鈣磷代謝密切相關，對小兒的生長發育有一定影響，而近年來有研究發現，維生素D還能調控生殖功能，其受體在ApaⅠ位點的基因位點多樣性與女性月經初潮年齡存在密切關系[13]。

本研究結果提示，研究組CPP女童的維生素D水平要明顯低于對照組，提示CPP女童的維生素D水平普遍偏低。唐家彥等[14]在研究中將CPP女童分為維生素D正常組和缺乏組，經檢測分析發現維生素D缺乏組CPP女童的雌二醇（estradiol，E2）和黃體生成素（luteinizing hormone，LH）水平偏高，且女童的乳房發育年齡比維生素D正常組明顯偏大，因此推測維生素D缺乏可能通過提高E2和LH水平而影響CPP女童的乳房發育年齡。本研究經過GnRHa治療后，研究組的維生素D水平較治療前明顯降低，提示GnRHa治療會使維生素D水平發生下降。而維生素D水平正常的研究Ⅰ組女童經GnRHa治療后的乳房發育停止或消退比例明顯高于研究Ⅱ組，骨齡減速和生長速度減慢或恢復正常的比例也略高，但差異無統計學意義。提示維生素D水平對GnRHa治療的效果存在一定的影響，與薛崢峰等[15]實驗結果一致。因此在行GnRHa治療時，有必要定期監測維生素D水平，在發現維生素D缺乏的情況下給予充足維生素D支持治療就顯得非常必要。由于本研究樣本量較少，而也未對維生素D水平具體影響機制進行分析，因此還需進一步深入研究。另外GnRHa治療時需補充維生素D的具體水平和補充劑量也是一個值得深究的問題。

綜上所述，CPP患兒的維生素D水平普遍偏低，且應用GnRHa治療過程中會使維生素D水平降低，而維生素D水平對臨床GnRHa治療乳房發育消退的效果存在一定的影響，因此補充充足的維生素D是非常必要的。

[參考文獻]

[1]Kim KM，Choi HS，Choi MJ，et al.Calcium and vitamin D supplementations：2015 position statement of the Korean society for bone and mineral research[J].Bone Metab，2015，22（4）：143-149.

[2]Muller J，Juul A，Andersson AM，et al.Hormonal changes during GnRH analogue therapy in children with central precocious puberty[J].Pediatr Endocrinol Metab，2000，13（Suppl 1）：739-746.

[3]王琰華，趙忻，劉冀琴.天津市女童單純乳房早發育及特發性中樞性性早熟發病危險因素的分析[J].中國兒童保健雜志，2018，26（4）：444-447.

[4]黃昀.GnRHa與rhGH聯合干預兒童中樞性性早熟的療效觀察[J].浙江臨床醫學，2015，17（1）：63-64.

[5]劉毓，江超，高愛民，等.GnRHa治療女性中樞性性早熟療效及安全性觀察[J].中國婦幼保健，2016，31（10）：2059-2061.

[6]Shahrokhi SZ，Ghaffari F，Kazerouni F.Role of vitamin D in female reproduction[J].Clin Chim Acta，2016，4（1）；455：33-38.

[7]中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組，《中華兒科雜志》編輯委員會，中樞性性早熟診斷與治療共識（2015）[J].中華兒科雜志，2015，53（6）：412-418.

[8]Holick MF，Binkley NC，Bischoff-Ferrari HA，et al.Endocrine society clinical practice guidelines[J].Clin Endocrinol Metab，2011，96（27）：1911-1923.

[9]吳慧平，金獻江，羅越，等.骨代謝標志物在特發性中樞性性早熟女童血清中的變化及意義[J].浙江醫學，2015，37（16）：1347-1349.

[10]Di Rosa M，Malaguarnera G，De Gregorio C，et al.Immuno-modulatory effects of vitamin D3 in human monocyte and macrophages[J].Cell Immunol，2012，280（1）：36-43.

[11]盧蓉，馬科，徐珍珍.中樞性性早熟女童血清中維生素D的臨床檢測意義分析[J].中國性科學，2017，26（4）：84-86

[12]Anagnostis P，Karras S，Goulis DG.VitaminD in human reproduction：a narrative review[J].Int J Clin Pract，2013，7（3）：225-235.

[13]王琰華，趙忻.GnGHa治療對特發性中樞性性早熟女童血清P1NP、β-CTX、N-MID水平的影響及其臨床意義[J]. 中國兒童保健雜志，2017，25（12）：1288-1289.

[14]唐家彥，黃娟，上官予梅，等.檢測中樞性性早熟女童血清維生素D水平的臨床意義[J].中國婦幼保健，2015，30（18）：2997-2998.

[15]薛崢峰，馮娜，李元霞，等.血清維生素D水平對中樞性性早熟女童治療效果的影響分析[J].中國性科學，2017，26（8）：52-54.

（收稿日期：2018-04-25 本文編輯：崔建中）