ASCO傳遞結直腸癌國際臨床治療研究新進展

潘鋒

當地時間2018年6月1～5日，第54屆美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會在美國芝加哥召開，本屆年會的主題是“傳遞新知：拓展精準醫學疆域”。現任美國臨床腫瘤學會主席、達納-法伯癌癥研究所Bruce E. Johnson教授將其詮釋為：“聚焦于讓精準醫學成為現實，通過推動進步和延伸觸角，讓每一位患者都有機會從中獲益。”作為全球臨床腫瘤學領域久負盛名、規模最大的學術會議，本屆年會迎來了超過32 000名來自世界各地的腫瘤學及相關專業醫生和研究者，報告展示超過5800篇。

6月10日，剛從美國ASCO年會歸來的浙江大學醫學院附屬第二醫院的袁瑛教授應邀出席在北京舉行的“胃腸腫瘤國際高峰論壇暨中國胃腸腫瘤臨床研究協作組（CGOG）2018年會”，袁瑛教授在腸癌學術專場上向記者介紹了多項來自ASCO年會的最新結直腸癌國際臨床治療研究新進展。

奧沙利鉑增加DFS

袁瑛教授首先介紹了在本屆ASCO年會結直腸專場上發布的一項名為ADORE研究的長期隨訪結果。ADORE研究是一項隨機對照Ⅱ期臨床研究，旨在探討局部進展期直腸癌新輔助放化療后，術后病理分期為ypⅡ～ypⅢ期患者，FOLFOX輔助化療相比氟尿嘧啶（5FU）+亞葉酸鈣（FL）輔助化療，對直腸癌患者3年無病生存率（DFS）的影響及其長期生存結局。該研究納入局部進展期直腸癌、術前接受5FU為基礎的新輔助化療、進行根治性手術、術后病理分期為ypⅡ～ypⅢ期患者。患者按1∶1隨機分配，接受FOLFOX方案或FL輔助化療4個月，按術后分期和參與中心隨機分層，主要研究終點是DFS。2008年11月～2012年6月期間，總共入組321例患者，其中161例接受FL輔助化療，160例接受FOLFOX輔助化療，平均隨訪74.1個月。

研究結果顯示，6年DFS率通過意向治療分析顯示，FOLFOX組為68.2%，FL組為 56.8%，調整后HR為0.63。亞組分析顯示，術后ypⅢ期的患者、ypN1b、ypN2、高級別組織學、退縮小的腫瘤、不存在淋巴管侵犯或神經侵犯、男性、年齡小于65歲的患者，接受FOLFOX比FL受益更多。FOLFOX組6年總生存率（OS）為78.1%，FL組OS為 76.4%。在OS的亞組分析中，ypN2和退縮小的腫瘤接受FOLFOX比FL獲益更明顯。研究者認為，FOLFOX輔助化療證實，可以改善術前同步放化療后ypⅡ和ypⅢ期直腸癌患者DFS，亞組分析進一步提供了可能獲益患者的人群信息。

袁瑛教授說，雖然基于奧沙利鉑為基礎的輔助化療是結直腸癌術后標準療法，但其在Ⅱ或Ⅲ期直腸癌中使用的依據僅來源于對直腸癌患者研究。2014年ASCO報道ADORE研究是首個證實FOLFOX方案對術前放化療和手術后直腸癌患者有臨床療效的隨機研究。2014年報道研究入組的是術前采用氟尿嘧啶單藥同步放化療后行根治性手術，術后病理分期為ypⅡ～yp Ⅲ的直腸癌患者，進行術后輔助FOLFOX對比FL的Ⅱ期隨機對照研究。今年的ADORE研究，中位隨訪時期更新至74.1個月，FOLFOX組6年DFS為68.2%，FL組為56.8 %，ITT人群調整后危險比（ HR ）為0.63，顯示直腸癌術后輔助化療中加入奧沙利鉑可增加37%的DFS，進一步的亞組分析發現，多組人群FOLFOX組均優于FL。OS是該研究次要終點，雖然FOLFOX組有數值優勢，但并沒有達到統計學意義。袁瑛教授說，ADORE研究首次證實，在直腸癌患者輔助化療中加入奧沙利鉑同樣獲益，確定了FOLFOX在直腸癌輔助化療中的價值。

Lynch綜合征篩查進展

當地時間2018年6月2日，ASCO年會組委會舉行新聞發布會，公布了一項由美國紐約紀念斯隆-凱特林癌癥中心（MSKCC）開展的“泛癌種微衛星不穩定性（MSI）檢測用來預測Lynch綜合征的研究”結果，研究者是MSKCC臨床遺傳學服務門診部主任Zsofia K. Stadler教授。

MSI是一種腫瘤組織中的短DNA序列長度變異，高度微衛星不穩定性（MSI-H）是林奇（Lynch）綜合征相關腫瘤標志性特點。Lynch綜合征是一種由DNA錯配修復（MMR）、基因胚系突變而引起的常染色體顯性遺傳腫瘤易感綜合征，最常見的Lynch綜合征相關腫瘤是結直腸癌（CRC）和子宮內膜癌（EC），約占全部CRC和EC的3%，因此臨床上針對CRC和EC的腫瘤篩查，均推薦對Lynch綜合征相關標記進行檢測，包括MSI分析或DNA MMR蛋白免疫組化分析等。近年來MSI-H也被用于評估腫瘤免疫治療療效。美國食品與藥物管理局（FDA）于2017年批準，抗PD-1單抗pembrolizumab可用于所有MSI-H晚期實體瘤治療。MSKCC的這項研究使用了MSK-IMPACT（NGS平臺）和MSIsensor兩個檢測平臺，其中MSK-IMPACT是一個整合了MSI檢測的二代測序平臺，MSIsensor可用于分析MSI狀態。研究人員對超過50種晚期癌癥，共計15 045例患者的腫瘤樣本進行了分析，對所有樣本進行了MMR基因突變檢測，基于MSI狀態和腫瘤類型評價了胚系突變分布規律。

袁瑛教授介紹，研究結果顯示，93.2%的絕大多數腫瘤為微衛星穩定，MSS小于3；4.6%為不確定微衛星不穩定性，MSI-I大于等于3且小于10；2.2%為MSI-H。MSI-H腫瘤比例最高的是小腸腫瘤，占25%；其次為子宮內膜癌，占16%；結直腸癌占14%；胃癌占6%。MSI-H或MSI-I腫瘤占腎上腺皮質腫瘤的40%，MSI-H、MSI-I、MSS三組患者，胚系突變率分別為16.3%、1.9%和0.3%；胚系突變患者中CRC患者、EC患者、MSS患者比例分別為57%、23%、11%。50%攜帶MSI-H或MSI-I表型的Lynch患者為非CRC或非EC，45%攜帶MSI-H或MSI-I表形的非CRC或非EC患者，未達到Lynch綜合征臨床篩查標準。該研究提示，MSI-H可在不同腫瘤類型中預測Lynch綜合征，無論何種腫瘤類型出現MSI-H表型時，均應進行胚系突變檢測來確認是否患有Lynch綜合征。

ASCO專家Shannon Westin教授認為，精準醫學的理念和檢測平臺使研究人員發現了之前被忽略的一部分Lynch綜合征患者，該研究提示存在MSI-H的腫瘤患者無論是何種腫瘤均應接受Lynch綜合征篩查。篩查不僅讓患者能更早更精準地獲得Lynch綜合征診斷，而且有助于降低患者和親屬相關腫瘤的發生概率，“搶占先機”地采取預防性手術切除。

袁瑛教授認為，該研究發現0.68%的Lynch綜合征患者，其中51.5%為MSI-H，35.9%為MSI-I，12.6%為MSS，因此按照目前常規只對MSI-H腫瘤患者進行MMR基因胚系突變篩查，將可能會漏診50%Lynch綜合征，但如果對MSI和MSS患者全部進行MMR基因胚系突變篩查，則陽性率僅為1.9%和0.3%，成本效益可能太低。另外在攜帶MSS表型，但卻檢出MMR基因胚胎突變的Lynch綜合征患者中，78%為MSH6或PMS2胚系突變，提示這兩個基因突變的外顯度低下，MSI檢測容易漏掉這些患者，可考慮更多地推薦免疫組化作為初篩手段。Lynch綜合征患者中50%患有以往不被認為與Lynch綜合征相關的腫瘤，如間皮瘤、肉瘤、腎上腺皮質腫瘤、黑色素瘤和卵巢生殖細胞腫瘤等，這也是一個非常重要的發現。

免疫治療是把“雙刃劍”

袁瑛教授介紹，2018ASCO年會還發布了一項題為“KEYNOTE-164：Pembrolizumab用于晚期微衛星不穩定性高（MSI-H）結直腸癌患者的研究結果”的報告，引起中外學者的高度關注。

KEYNOTE-164研究是一項Ⅱ期研究，用于評價Pembrolizumab對MSI-H既往治療過的晚期結直腸癌患者的有效性與安全性，同時也在開展一項Ⅲ期研究（KEYNOTE-177）用于初始治療人群。在所有研究中，MMR狀態采用標準免疫組合（IHC）或聚合酶鏈式反應（PCR）為基礎的方法進行局部評估，用于檢測微衛星不穩定性。Pembrolizumab已被FDA批準用于治療既往接受過治療的MSI-H型腫瘤患者。無論癌種或部位，這一批準部分是基于來自KEYNOTE-164（NCT02460198）Ⅱ期研究中的隊列A數據。今年ASCO發布的數據來自KEYNOTE-164隊列B中的轉移性結直腸癌（CRC）患者，IHC或PCR局部證實MSI-H狀態，接受一線以上治療（氟尿嘧啶，奧沙利鉑，伊立替康或抗VEGF/ EGFR）。符合條件的患者接受pembrolizumab 200 mg，Q3W治療2年或直至病情進展，出現不可耐受毒性或自動退出試驗。該研究共入選63例患者，中位年齡59歲，52%為男性；平均接受2種前線治療，94%患者此前接受了超過一種晚期腫瘤治療。截至2017年9月12日，中位隨訪時間為12.6個月。主要研究終點是客觀緩解率（ORR），次要終點包括藥效持續時間（DOR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）和安全性等。

研究結果顯示，ORR為32%，2例CR和18例PR。中位DOR未達到；在75%的應答者中95%反應持續進行，DOR≥6個月。中位PFS為4.1個月，12個月PFS率為41%。中位OS未達到，12個月OS率為76%。40例患者出現治療相關不良事件（AE），最常見的是疲勞、甲狀腺功能減退和甲亢，7例出現3～4級治療相關AE，包括貧血、血小板減少、腹瀉、腸積氣、關節炎、暈厥、肺炎和血管炎等，沒有發生治療相關死亡。20例發生免疫介導的AE，2例發生3～4級免疫介導的結腸炎和肺炎AE。研究者認為，Pembrolizumab具有持久的抗腫瘤活性，對于接受一線治療進展的MSI-H CRC患者其安全性可控。

中國醫科大學附屬第一醫院腫瘤內科劉云鵬教授認為，2015年PD-1和PD-L1免疫檢查點抑制劑，在治療MSI-H晚期結直腸癌上取得了令人鼓舞的結果。但我們在關注免疫治療療效的同時，其所帶來的免疫藥物相關不良反應也不容小覷。PD-1和PD-L1等單抗在激發體內免疫系統攻擊腫瘤的同時，也會對人體正常免疫相關器官造成損傷。因此，如何有效篩選免疫治療有效人群，避免出現免疫治療相關AE，給予不良反應有效治療是腫瘤免疫治療中需要關注的另一個重要問題，用好免疫治療這把“雙刃劍”，將有望突破目前抗腫瘤治療的瓶頸。

ctDNA監測治療預后

袁瑛教授介紹，一項題為“循環腫瘤DNA（ctDNA）作為Ⅲ期結腸癌（CC）中輔助化療療效的預后和實時指標”的研究入選2018 ASCO年會壁報，該研究旨在評估ctDNA作為結腸癌輔助化療療效預后指標的研究。

Ⅲ期CC輔助化療可通過清除影像學上不可見的微小殘留病灶（MRD）而預防復發，但許多患者不存在MRD，也不是所有MRD患者都能從標準輔助化療中獲益。這一研究旨在明確術后ctDNA的存在，是否可預示輔助化療后復發；ctDNA可否確定治療期間輔助化療的有效性，以及輔助化療完成后ctDNA的存在是否能夠預測以后的復發風險。研究人員在結腸癌患者術后、輔助化療期間和治療結束時，分別采集了接受輔助化療治療的Ⅲ期CC患者的血樣，通過對結直腸癌中15個基因常見突變的大規模平行測序，鑒定了每個患者體細胞突變。2014年11月～2017年5月共入組95例患者，中位年齡64歲，所有患者均接受輔助化療，其中19例中位隨訪21.1個月復發。

研究結果顯示，95例患者中有19例術后ctDNA陽性，觀察到較低的無復發生存率（RFS）。化療結束2個月后，17例患者中有10例，化療完成時18例中有9例，ctDNA狀態由陽性轉為陰性。化療后檢測不到ctDNA時，患者RFS更佳。相反，在71例患者中有6例化療后，ctDNA狀態由陰性轉為陽性且與RFS相關。輔助化療完成后89例中有15例，出現ctDNA陽性和較差RFS。研究者認為，ctDNA可提示Ⅲ期CC患者中存在不明顯殘余轉移癌細胞，ctDNA是實體瘤輔助治療功效的實時標記，但需進一步研究如何更好地使用ctDNA分析來指導Ⅲ期CC的個性化治療。

劉云鵬教授也表示，腫瘤預后評估對于治療選擇及決策具有重要意義，但對于多數腫瘤目前都是參照傳統TNM分期進行預后評估的。隨著對腫瘤研究的不斷深入，傳統的組織活檢技術在腫瘤診斷和治療中存在一定局限性，如對已經發生轉移的患者僅僅取某個部位的腫瘤組織并不能反映患者整體情況，這一情況同樣存在于對Ⅲ期結腸癌的預后評估。近年來液態活檢技術受到廣泛關注，液體活檢技術就是通過對血液檢測指導腫瘤診斷和治療，目前液體活檢主要檢測物包括血液游離循環腫瘤細胞（CTCs）、ctDNA碎片等。劉云鵬教授認為，ctDNA來自于任何裂解的腫瘤細胞，更能反映出腫瘤細胞整體的基因變異信息。另外，ctDNA是腫瘤細胞產生并釋放入血液循環中，只要血液中存在ctDNA，就說明患者體內可能存在殘留癌細胞。這一研究通過在Ⅲ期結腸癌患者中監測ctDNA，證實陽性者復發率高，可用于輔助化療后預后判斷。不久前發表在JCO的論文也證實，ctDNA可用于評估轉移性三陰性乳腺癌（TNBC）的預后，今年ESMO還以特別專刊形式，展望了TNM分期聯合ctDNA檢測用于評估實體腫瘤分期的可行性，因此有學者認為，ctDNA有望成為用于多種癌癥的預后監測指標，為個體化精準治療提供有效依據。

專家簡介

袁瑛，女，教授，主任醫師，博士生導師。現任浙江大學醫學院附屬第二醫院腫瘤內科副主任，兼任中國抗癌協會大腸癌專業委員會委員，中國臨床腫瘤協會（CSCO）理事，CSCO結直腸癌專家委員會常務委員兼秘書長等職。