鹽酸羅哌卡因用于鈥激光前列腺剜除術后硬膜外鎮痛的EC50

江忠標，段滿林

（1. 南京大學醫學院，江蘇 南京 210008；2. 句容市人民醫院麻醉科，江蘇 句容 212400；3. 南京大學醫學院附屬金陵醫院麻醉科，江蘇 南京 210008）

鈥激光前列腺剜除術（holmium laser enucleation of theprostate, HoLEP）已取代經尿道前列腺電切術成為治療良性前列腺增生的金標準[1]。術后留置三腔導尿管和持續的膀胱沖洗而引起的膀胱痙攣性收縮，仍然會引起老年患者術后強烈的疼痛和繼發性出血，影響患者的的早期恢復。羅派卡因低濃度時能產生很好的感覺-運動分離阻滯效果，被廣泛用于術后硬膜外鎮痛[2]，但在HoLEP術后鎮痛中，如何選擇最低有效的起始濃度報道較少。本試驗擬采用序貫法計算出HoLEP術后硬膜外鎮痛所需的鹽酸羅哌卡因的半數有效濃度（effective concentration in 50%patients, EC50），為PCEA使用鹽酸羅哌卡因提供一個起始濃度的參考值。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 本試驗已獲句容市人民醫院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書，按以下標準連續收集患者。入選標準：擇期行前列腺增生鈥激光剜除術患者，ASAII級，年齡60歲-80歲，體質量指數（BMI）＜25 kg/m2，無椎管內穿刺禁忌證，意識清晰，能夠理解VAS鎮痛評分及Ramsay鎮靜評分。排除標準：對酰胺類局麻藥嚴重過敏或有不良反應患者；不愿接受硬膜外置管患者；穿刺點有感染或其他臨近組織有感染者；下肢有感覺、運動障礙；長期服用精神類和鎮痛類藥物：合并心、肺、肝、腎等重要器官疾患；術中更改手術方式患者。剔除標準：鎮痛期間血壓＜90 mmHg/60 mmHg、心率＜50次/分、呼吸速率＜8次/分或吸氧時SPO2＜90%；使用鎮痛泵不規范病例；鎮痛泵運行故障，未能完整觀察病例。

1.2 麻醉方法 所有患者均常規術前禁食至少8 h，入室后開放靜脈通路，10 mL/h的速度輸注乳酸林格試液。常規監測心電圖、有創血壓、心率和脈搏血氧飽和度。鼻導管吸氧2 L/min，L3-4行腰硬聯合阻滯麻醉，腰麻針達蛛網膜下隙后注射0.5%鹽酸布比卡因（上海朝暉藥業有限公司，批號：H20056442）重比重液（0.75%鹽酸布比卡因+10%葡萄糖注射液1 mL）2.0 mL，20 s內注射完畢，拔除套管針，向頭端置入硬膜外導管3 cm-4 cm，接注射器回抽無血，膠布固定硬膜外導管。放平臥5 min后用酒精棉球檢查麻醉平面，感覺阻滯平面達T10即開始手術。如果術中血壓低于90 mmHg/60 mmHg，以麻黃堿10 mg靜脈推注維持血壓；如果心率低于50次/分，則靜脈推注阿托品0.5 mg。術畢留置三腔氣囊導尿管，導尿管氣囊注水30 mL，沖洗液為室溫生理鹽水。

1.3 鎮痛方案 術后采用自控硬膜外鎮痛（PCEA），將電子鎮痛注射泵（張家港龍醫醫療器械有限公司，編號B21-E/200-0）連接至硬膜外導管，設定首次劑量為8 mL，背景輸注速率4 mL/h，追加劑量4 mL/h，鎖定時間15 min。由專人負責術后鎮痛隨訪。

設定電子鎮痛泵中舒芬太尼（宜昌人福藥業責任有限公司，批號：1171117）的固定濃度為0.25 μg/mL，第一位患者泵中鹽酸羅哌卡因（江蘇恒瑞醫藥責任有限公司，批號：171103CA）的濃度根據預試驗結果設為0.06%，配伍為鹽酸羅哌卡因120 mg+舒芬太尼50 μg，由生理鹽水稀釋到200 mL注入鎮痛泵。鹽酸羅哌卡因的濃度選擇采取序貫增減法，采用VAS疼痛評分標準，濃度梯度為0.02%。觀察術后0 h-3 h、3 h-6 h、6 h-24 h和24-48 h四個時間段的靜息狀態VAS≤3，咳嗽/運動狀態VAS≤3，如有VAS＞3經自控后VAS≤3，則評定為鎮痛有效，下一患者的鹽酸羅哌卡因濃度降低0.02%；如果術后0-3 h、3 h-6 h、6 h-24 h和24-48 h四個時間段的靜息狀態VAS＞3，咳嗽/運動狀態VAS＞3，經自控后仍VAS＞3，則評定為鎮痛不佳，下一患者的羅哌卡因濃度增加0.02%。以下入組的病例持續調整后達7個上下周期后試驗停止。

膀胱痙攣的判斷標準為：下腹脹痛，憋尿感，同時膀胱沖洗減速、停頓甚至倒流，導尿管有血液流出，沖洗液顏色變深，一般持續30 s[3]。隨著疼痛和憋尿感減輕，痙攣緩解至消失，膀胱沖洗恢復正常，引流液轉清。鎮痛不佳組膀胱痙攣痛發生時，因患者要求追加鎮痛藥物，按手術醫生醫囑給予解痙鎮痛藥物，采用酒石酸托特羅寧片（南京美瑞制藥有限公司，批號：17110200）2 mg口服或者鹽酸哌替啶注射液（宜昌人福藥業有限責任公司，批號：H42022074）50 mg聯合654-2（杭州民生藥業集團有限公司，批號：H0000002121）10 mg肌注，維持VAS在3分以下。惡心嘔吐采用昂丹司瓊（江蘇奧賽康藥業股份有限公司，批號B1711012）4 mg靜脈推注。發生血壓≤90 mmHg/60 mmHg、心率≤50次/分或呼吸速率≤8次/分等停止使用鎮痛泵，并予以心電監護，鼻導管吸氧2 L/min。

1.4 觀察指標 （1）年齡（y）、身高（cm）、體質量（kg）、手術時間（min）、前列腺剜除組織（g）和基礎病等。（2）術后0 h-3 h、3 h-6 h、6 h-24 h和24 h-48 h的靜息和咳嗽/運動時VAS評分、按壓次數，追加解痙鎮痛藥物時間、劑量和次數。（3）術后0 h-3 h、3 h-6 h、6 h-24 h和24 h-48 h的SBP、DBP、 HR、SPO2、RR、Ramsay鎮靜評分和患者的滿意度。（4）術后3 h-6 h、6 h-24 h和24 h-48 h改良Bromage評分。（5）術后膀胱沖洗時間和留置導尿管時間。（6）患者術后不良反應：惡心嘔吐、皮膚瘙癢、頭暈和呼吸抑制等副反應發生及處理情況。（7）有無硬膜外置管處紅腫，感染和導管脫落。

1.5 統計分析 采用SPSS 19.0統計軟件處理，正態分布的計量資料以均數±標準差（Mean±SD）表示。計數資料以百分率表示。計算鹽酸羅哌卡因各濃度的對數（logX）、各濃度患者的例數（n）、有效率（p）和兩組相鄰劑量對數之差（i），根據Dixon-Massey的公式計算出鹽酸羅哌卡因用于前列腺增生鈥激光剜除術硬膜外鎮痛時的半數有效濃度（EC50）和95%可信區間（CI），公式如下：

EC50的 95%可信區間（CI）為 log-1(log EC50±1.96Sm)

2 結果

本試驗納入患者40例，2例因硬膜外導管脫落退出試驗，1例因術后第二日導管留置后腰部酸痛，放棄鎮痛。實際入組37例，年齡（69.6±5.7）歲、體質量（65.7±8.2）kg、身高（167.2±4.3）cm，高血壓20例（54%），糖尿病7例（19%），手術時間（81.4±13.0）min，手術合并膀胱結石行鈥激光碎石術13例（34%），電切組織稱重（56.7±13.5）g，術后膀胱沖洗（33.2±1.5）h，留置導尿管時間（36.8±8.2）h。

鹽酸羅哌卡因鎮痛有效和鎮痛不良的病例分布情況見圖1。鹽酸羅哌卡因的半數有效濃度EC50為0.064%，95%可信區間（CI）為（0.061%, 0.074%）。

鎮痛有效19例，其中第3、4、11、17、22、26、27和37例患者共8例（42%）發生膀胱痙攣。鎮痛不佳18例，追加鎮痛藥物共7例（39%），其中第5、6、20和36例患者口服酒石酸托特羅寧片，第12、18和28例患者肌注鹽酸哌替啶注射液聯合654-2。經自控和追加解痙鎮痛藥物后，VAS評分均≤3。

入組37例患者術后0 h-3 h、3 h-6 h、6 h-24 h和24 h-48 h的VAS評分、按壓次數、追加鎮痛次數和患者滿意度見表1，Ramsay鎮靜評分均2分-4分，術后3 h-6 h、6 h-24 h和24 h-48 h改良Bromage評分均0分。

圖 1 根據序貫實驗法顯示鹽酸羅哌卡因PCEA的有效和不佳的分布情況

表 1 術后VAS評分、按壓次數、追加鎮痛次數和患者滿意度（Mean±SD）

37例患者術后48 h內生命體征平穩，均在正常范圍內波動。硬膜外置管處無皮膚感染、紅腫。術后無頭暈，呼吸抑制和皮膚瘙癢病例。第12例患者術后第10 h、第18例患者術后第13 h肌注鹽酸哌替啶注射液聯合654-2后發生惡心嘔吐。

3 討論

Columb等[4]在1995年提出最低局部鎮痛濃度（minimal local analgesic concentration, MLAC）的概念，所定義的EC50，對指導硬膜外鎮痛使用局麻藥物有重要意義。根據S形的量效關系曲線，EC50位于曲線陡直的中點，靈敏地反映量效變化情況，能使試驗例數相對其他方法減少30%-40%左右[5]。采用序貫法計算藥物的EC50時，通常選擇一個接近EC50的濃度作為初始濃度。本試驗根據預試驗的結果0.06%作為初始濃度，接近本試驗的結果0.064%，間隔濃度為0.02%參考了彭志勇等[6]對羅哌卡因的序貫法的研究，在試驗結果中僅有3例退出，納入的樣本量為37例，符合EC50計算的有效性和安全性。

楊吉武等[7]用序貫法測定羅哌卡因用于PCEA的EC50為0.098%，臨床上PCEA使用羅哌卡因的最低有效濃度為0.1%[8]，前列腺增生電切術后鎮痛常用濃度為0.1%-0.2%，本試驗的研究結果顯示，在HoLEP的術后鎮痛中，鹽酸羅哌卡因復合0.25 μg/mL舒芬太尼的EC50為0.064%，在接受傷害性刺激后，對疼痛的敏感性降低。HoLEP與前列腺電切術相比，最大的優點是損傷小、膀胱沖洗時間短、留置導尿管短和出血明顯變少，而沖洗液和出血形成的血塊是形成膀胱內壓力增加導致膀胱痙攣的主要原因。所以本試驗的計算結果偏低。本試驗選擇了舒芬太尼作為輔助藥物，因其對脊髓μ阿片受體有很高的親和力，當與低濃度羅哌卡因合用于硬膜外術后鎮痛時，羅哌卡因的用量可減少40%-50%。設定舒芬太尼濃度為0.25 μg/mL，依據了胡正芳等[8]在PCEA中舒芬太尼的試驗濃度。在試驗過程中，并沒有觀察到使用舒芬太尼常見的并發癥，術后Ramsay評分均在2分-4分，鎮靜滿意，證實本試驗選取此濃度的安全性。本試驗鎮痛泵參數的設置更具有科學性。文獻中常用的背景輸注速率為2 mL/h-4 mL/h，追加劑量為2 mL/次-4 mL/次，而本試驗依據了徐建國等[9]的推薦的PCEA方案，采取了首次劑量為8 mL，背景輸注速率4 mL/h，追加劑量4 mL/h，鎖定時間15 min的模式，而術后3 h-48 h改良Bromage評分顯示均未產生運動阻滯，提示在本試驗的安全性。

本試驗發現術后0 h-3 h、3 h-6 h和24 h-48 h三個時間段的VAS評分都較低，術后0-3 h的自控次數和追加藥物次數最少，滿意度最高；術后6 h-24 h的VAS評分最高，滿意度最低。分析原因可能包括以下幾點：（1）蛛網膜下腔阻滯時鹽酸布比卡因的作用時間為75 min-200 min，術后對感覺和運動功能的阻滯，使術后3 h內的VAS評分偏低，也因此本試驗僅觀察了術后3 h-6 h、6 h-24 h和24 h-48 h的改良Bromage評分，結果顯示均未產生運動阻滯，說明了納入試驗中鹽酸羅哌卡因0.02%-0.1%的5個濃度不影響術后早期肌力恢復，減少深靜脈血栓的形成風險，有益于老年患者的術后早期康復，也體現了硬膜外鎮痛中低濃度鹽酸羅哌卡因良好的動靜分離的優點。（2）HoLEP術后膀胱沖洗和留置導尿管時間較前列腺電切術短，本試驗中術后膀胱沖洗時間23 h-38 h，留置導尿管時間39 h-45 h。本試驗結果顯示，HoLEP術后48 h膀胱沖洗結束和導尿管基本拔出，緩輕了膀胱痙攣疼痛，因此根據HoLEP術以上優點，考慮患者多為老年甚至高齡患者，常合并高血壓、糖尿病和冠心病等基礎病，需要比較完善的術后鎮痛，設計了本試驗。

在本試驗的條件下，鹽酸羅哌卡因用于鈥激光剜除術PCEA的EC50為0.064%，為PCEA使用鹽酸羅哌卡因提供一個起始濃度的參考值。