骨關節感染病原學及其臨床特征的回顧性研究

李湘燕，施學東，鄭 波

(北京大學第一醫院, 北京 100034)

由于骨關節病發病率的迅速上升，很多骨關節感染的非特異癥狀常常被誤認為骨關節病及骨質疏松的表現而被忽略。目前，人工植入物相關感染日漸增多，而相關指南中明確人工關節感染的診斷需有人工關節部位的疼痛、3次以上的反復病原學培養以及組織學結果的證據[1-2]。骨關節感染病灶隱蔽，獲得病原學結果比較困難，導致骨關節感染診斷困難、治療延遲。因此，了解骨關節感染相關臨床特征及其病原學對早期進行針對性治療有重要的指導意義。目前，國內文獻雖然有多中心或單中心骨關節感染的報道[3-5]，但僅局限于其病原學的檢測結果，未能與臨床結合。本研究通過回顧性收集經臨床、病原學和病理學證據確診的骨關節感染病例，分析其臨床及病原學特征，為其臨床治療提供可靠依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2009年1月—2016年12月入住北京大學第一醫院，依據臨床癥狀、體征、無菌部位標本病原學培養(標本種類為：關節液、脊椎穿刺物、術中取膿液或組織)以及病理診斷的結果，符合骨關節感染診斷的患者，剔除骨科術后皮膚軟組織感染病例。通過電子病歷系統收集患者性別、年齡、基礎疾病、臨床癥狀、實驗室檢查、細菌培養及藥敏結果。

1.2 相關定義

1.2.1 植入物相關感染 患者有植入人工關節或固定物，術中證實人工關節或固定物周圍有膿液包裹且膿液培養陽性。

1.2.2 免疫抑制狀態 服用糖皮質激素(強的松≥10 mg/d)及免疫抑制劑1個月以上。

1.2.3 近期抗菌藥物使用史 患者近3個月內使用過抗菌藥物。

1.2.4 合并其他感染 患者入院時出現骨關節感染灶以外的感染癥狀、體征及實驗室檢查異常，電子病歷出院診斷中有其他系統感染的診斷。

1.3 細菌藥敏試驗 藥敏測定采用肉湯稀釋法測定最低抑菌濃度(MIC)值，同一患者多次培養為同一菌種者，以第一次培養結果的藥敏結果記入統計。各菌種質控菌株均采用以美國臨床實驗室標準化協會(CLSI)推薦的質控菌株，依據CLSI 2017年版折點判斷藥敏結果[6]。

2 結果

2.1 一般資料及臨床特征 共收集符合骨關節感染診斷的患者103例，剔除病理明確為脊柱結核感染4例，最終納入99例細菌性骨關節感染病例，其中38例(38.38%)患者為植入物相關感染。61例非植入物感染患者中骨髓炎13例，化膿性脊柱炎27例，化膿性關節炎21例。78例(78.79%)患者首發癥狀為局部疼痛，5例(5.05%)患者以單純發熱為首發癥狀，僅16例(16.16%)患者起病時同時有發熱和局部疼痛表現。15例(15.15%)患者合并其他部位感染，其中11例為尿路感染(6例為無癥狀菌尿)，3例為腸道感染合并菌血癥，1例為血流感染。99例骨關節感染患者的平均年齡為(57.08±15.92)歲；男性60例，女性39例。實驗室檢查：白細胞[6.42(5.05, 8.85)]×109/L，C反應蛋白[26.80(10.35, 69.78)]mg/L，血沉[45.00(20.00, 79.00)]mm/h。其他臨床特征見表1。

表199例骨關節感染患者的臨床特征

Table1 Clinical characteristics of 99 patients with osteoarticular infection

項目例數%基礎疾病 糖尿病2121.21 高血壓病3232.32 肝硬化44.04 免疫抑制狀態22.02 惡性腫瘤22.02吸煙2727.27近期抗菌藥物使用史2424.24人工植入物3838.38 人工關節2222.22 固定物1616.16

2.2 病原學分布及藥敏結果 99例骨關節感染患者送檢的骨關節感染標本共分離病原菌100株，其中1例患者為混合感染。革蘭陽性(G+)細菌占所有分離病原體的67.00%，其中葡萄球菌占49.00%。革蘭陰性(G-)細菌中腸桿菌科細菌占67.74%(21/31)，分離出G-菌的病例中，植入物相關感染標本占37.50%， 非植入物感染標本占26.67%，但兩者比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。葡萄球菌屬細菌藥敏結果顯示：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的分離率為16.13%，耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)的分離率為50.00%，金黃色葡萄球菌對氟喹諾酮類、利福平的耐藥率均低于30%，但對紅霉素和四環素的耐藥率高于50%，凝固酶陰性葡萄球菌藥敏結果與金黃色葡萄球菌相似，但凝固酶陰性葡萄球菌對四環素的耐藥率低于10%。見表3。

2.3 骨關節感染相關因素分析 將骨關節感染患者按感染細菌革蘭染色分為G+菌感染組、G-菌感染組，將其感染相關因素作單因素分析顯示，G-菌感染組患者合并其他部位感染比例高于G+菌感染組(χ2=7.673，P=0.006)，見表4。經多因素分析顯示，合并其他部位感染是G-菌感染的獨立危險因素，見表5。

表299例骨關節感染患者感染病原菌分布[株(%)]

Table2 Distribution of pathogens causing osteoarticular infection in 99 patients (No. of isolates[%])

病原菌植入物感染非植入物感染合計G+細菌25(62.50)42(70.00) 67(67.00) 金黃色葡萄球菌13(32.50)18(30.00)31(31.00) 凝固酶陰性葡萄球菌7(17.50)11(18.33)18(18.00) 鏈球菌屬2(5.00)8(13.33)10(10.00) 腸球菌屬3(7.50)4(6.67) 7(7.00) 奴卡菌0(0.00)1(1.67) 1(1.00)G-細菌15(37.50)16(26.67)31(31.00) 大腸埃希菌3(7.50)6(10.00) 9(9.00) 肺炎克雷伯菌2(5.00)0(0.00) 2(2.00) 陰溝腸桿菌3(7.50)1(1.67) 4(4.00) 鮑曼不動桿菌1(2.50)2(3.33) 3(3.00) 溫和氣單胞菌0(0.00)1(1.67) 1(1.00) 銅綠假單胞菌4(10.00)1(1.67) 5(5.00) 嗜麥芽窄食單胞菌0(0.00)1(1.67) 1(1.00) 奇異變形桿菌1(2.50)0(0.00) 1(1.00) 傷寒沙門菌0(0.00)2(3.33) 2(2.00) 腸炎沙門菌1(2.50)1(1.67) 2(2.00) 無色桿菌屬0(0.00)1(1.67) 1(1.00)真菌0(0.00)2(3.33) 2(2.00) 熱帶假絲酵母菌0(0.00) 1(1.67) 1(1.00) 白假絲酵母菌0(0.00)1(1.67) 1(1.00)合計 40(40.00) 60(60.00)100(100.00)

表3骨關節感染葡萄球菌屬細菌對常用抗菌藥物的耐藥情況

Table3 Antimicrobial resistance ofStaphylococcusspp. causing osteoarticular infection

抗菌藥物金黃色葡萄球菌 檢測株數耐藥率(%)凝固酶陰性葡萄球菌 檢測株數耐藥率(%)青霉素3187.10 1855.56 苯唑西林3116.13 1850.00 慶大霉素3020.00 1816.67 萬古霉素31 0.00 18 0.00 利奈唑胺31 0.00 18 0.00 四環素2665.38 18 5.56 紅霉素3158.06 1861.11 克林霉素2931.03 1618.75 環丙沙星2520.00 1811.11 左氧氟沙星3016.67 1520.00 利福平3125.81 1711.76

3 討論

本研究非植入物相關的骨關節感染患者中，首發癥狀僅表現為局部疼痛者占77.05%(47/61)，2例患者僅有發熱而無局部癥狀；而在以局部疼痛癥狀為首發表現的患者中，大多數患者在院外都以骨關節病的診斷進行治療，同時出現發熱及局部癥狀的感染患者僅占19.67%(12/61)。首發的局部疼痛癥狀常容易被忽略，需引起臨床醫生的重視。文獻[7]報道，肥胖、糖尿病、吸煙和酗酒是人工關節感染的危險因素。

本研究發現，骨關節感染主要病原體仍為G+菌，特別是葡萄球菌屬細菌。國內外文獻報道，不同部位骨關節感染分離的病原菌多數以葡萄球菌屬細菌的分離率最高[4, 8-11]，葡萄球菌屬細菌在兒童骨關節感染的病原學分析中同樣為主要病原菌[5, 12]；而在歐洲和我國近年的大樣本病原學調查中發現骨關節G-菌感染的比例有所升高[3, 11]。

本研究多因素分析發現，合并其他系統感染是骨關節G-菌感染的獨立相關因素。關于人工關節感染的病原學研究也觀察到，術后發生的人工關節晚期感染常伴有G-菌，特別是腸桿菌科細菌有所增加[7]；英國不同地區人工關節感染病原學調查也發現，腸桿菌科細菌是僅次于葡萄球菌屬的分離病原體[7]。因此，在臨床中對于置入植入物時間較長的患者，需考慮G-菌感染的可能，可結合本地區藥敏結果給予針對G-菌感染的治療。

表4 骨關節不同類別細菌感染相關因素的單因素分析

表5骨關節不同類別細菌感染危險因素的logistic多因素分析

Table5 Multivariate logistic analysis on risk factors for osteoarticular infection with different types of bacteria

影響因素BSEPOR (95%CI)吸煙史0.2300.7490.7591.258(0.290-5.468)近期應用抗菌藥物史0.9370.9050.301 2.553(0.433-15.065)植入物時間0.0010.0000.035 1.001(1.000-1.001)感染時間-0.0010.0010.272 0.999(0.997-1.001)合并其他感染2.3551.0680.027 10.536(1.300-85.417)

本研究進一步分析發現，合并其他系統感染的15例患者中有11例尿路感染，其中有6例是無癥狀性菌尿。尿路感染是常見的社區獲得性和醫院獲得性感染，其主要病原菌為G-桿菌，尤其以腸桿菌科細菌多見；而無癥狀菌尿在老年女性人群中的發生率可達50%以上，并且此比率隨著年齡的增加而更高[13]，此群體可能由于機體免疫力受損時發生細菌血源性播散，導致骨關節感染的發生。因此，對于骨關節感染的老年患者，需注意無癥狀菌尿相關的G-菌感染。

本研究中盡管G-菌感染組與G+菌感染組相比，血白細胞和炎性指標的差異無統計學意義，植入物與非植入物感染患者比較差異也無統計學意義，但兩組患者血沉和C反應蛋白的中位數均較正常值明顯升高。由于部分骨關節感染患者臨床表現不顯著，文獻[14]報道評價人工關節感染的炎性指標時，血沉和C反應蛋白仍然比其他炎性指標具有更好的敏感性。因此，在人工關節感染的有關指南中，仍然把血沉和C反應蛋白作為診斷的重要參考依據[2]。但在化膿性關節炎和急性骨髓炎的診斷中，降鈣素原(PCT)具有更高的敏感性和特異性，特別是血清PCT>0.4 ng/mL時[15-16]，可能是由于化膿性關節炎和急性骨髓炎的患者更容易合并膿毒癥而致PCT水平明顯升高。因此，在不同類型的骨關節感染患者中，臨床醫生需要綜合不同血清炎性指標的結果，以便更好地輔助診斷和判斷療效。

本研究分離的葡萄球菌屬細菌中，MRSA和MRCNS分離率分別為16.13%和 50.00%，低于我國細菌耐藥監測[17]數據中其他系統感染標本的分離率，與國外研究[11, 18-19]結果相近，提示在骨關節感染包括植入物相關感染中，MRSA分離率處于較低水平。不同國家的指南對于骨關節感染推薦的抗菌藥物治療方案中均為首先針對甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)的治療，韓國[18]針對社區獲得性骨髓炎、美國感染病學會[1]針對人工關節感染指南(MSSA)治療均推薦利福平+喹諾酮類，其他根據藥敏可以使用的藥物包括磺胺類、米諾環素或第一代頭孢菌素類。利福平在人工關節感染的治療中具有重要地位[20]。本研究中葡萄球菌屬細菌對利福平、氟喹諾酮類的耐藥率均低于30%，國內的大樣本研究[3, 17]也顯示葡萄球菌屬細菌，特別是MSSA對上述兩類藥物具有較低的耐藥率，因此可以作為骨關節感染治療的選擇藥物。

綜上所述，本研究顯示，在骨關節感染中，無論是植入物相關感染還是非植入物感染，G+菌特別是葡萄球菌屬細菌仍然是主要病原體，且MRSA比例處于較低水平。合并尿路和腸道感染，包括無癥狀菌尿的患者，以及植入物時間較長的患者出現感染相關癥狀時需考慮G-菌引起的骨關節感染，并采取針對此類病原體感染的治療。由于本研究樣本量較小，還需要更多病例的前瞻性研究以更好地評價骨關節感染中病原體分布及與臨床特征的相關性，以便為其臨床早期精確治療提供依據。