發(fā)熱伴血小板減少綜合征神經(jīng)系統(tǒng)受累患者的臨床特征

王 寧，張 偉，段建平，馬艷麗，陳志海，范天利

(1 青島大學(xué)研究生院，山東 青島 266071； 2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院，北京 100015； 3 青島市第六人民醫(yī)院，山東 青島 266033)

2009年3月底至7月中旬，我國(guó)湖北、河南等地出現(xiàn)了一組以發(fā)熱、白細(xì)胞、血小板減少、胃腸道癥狀為主要臨床表現(xiàn)的患者，少數(shù)患者可出現(xiàn)多器官功能損害，病死率最高可達(dá)30%，這部分患者的臨床診斷為發(fā)熱伴血小板減少綜合征(severe fever with thrombocytopenia syndrome，SFTS)[1-2]。我國(guó)疾病預(yù)防控制中心(CDC)在這部分患者的血液標(biāo)本中分離出一種新型病毒，命名為發(fā)熱伴血小板減少綜合征病毒(severe fever with thrombocytopenia syndrome virus，SFTSV)，此后我國(guó)多個(gè)省份及日本、韓國(guó)、美國(guó)均有此病毒或類似病毒感染的報(bào)道[3-6]。根據(jù)國(guó)際病毒命名委員會(huì)(ICTV)的最新報(bào)告，SFTSV屬于布尼亞病毒目，Phenuiviridae病毒科，白蛉病毒屬(Phlebovirus)。常見癥狀為發(fā)熱、消化道癥狀、肌肉酸痛、寒戰(zhàn)、凝血功能障礙以及淋巴結(jié)大，主要的實(shí)驗(yàn)室檢查異常為肝酶譜、心肌酶譜等的升高以及白細(xì)胞、血小板的下降[7-8]，重癥患者可出現(xiàn)多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，部分可并發(fā)腦炎。多項(xiàng)研究均提示出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，特別是早期出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累是患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9-11]，并發(fā)腦炎患者病死率高達(dá)44.7%[12]。目前新型布尼亞病毒感染導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)受累具體機(jī)制及臨床特征尚不十分清楚，因此本研究對(duì)這部分患者的臨床特征進(jìn)行了歸納分析，希望能夠?yàn)樵擃惢颊叩脑\斷、治療及預(yù)后的判斷提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 收集2016年1月—2017年12月青島市第六人民醫(yī)院收治的SFTS患者的臨床資料，內(nèi)容包括：一般資料(年齡、性別、有無(wú)蜱蟲叮咬史、發(fā)熱總時(shí)間、發(fā)熱最高體溫、既往病史)，癥狀及體征(皮膚瘀斑/嚴(yán)重出血傾向、咳嗽/咳痰、意識(shí)障礙、肢體抽搐、腹痛、腹瀉、乏力、肌肉酸痛、病理征、球結(jié)膜水腫、顏面潮紅、淋巴結(jié)大等)，輔助檢查結(jié)果(血常規(guī)、肝功能、腎功能、心肌酶譜、血清淀粉酶、凝血功能、糞便常規(guī)、尿常規(guī)、T細(xì)胞亞群檢測(cè)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、心電圖、胸部X線片或胸部CT，神經(jīng)系統(tǒng)受累患者顱腦MRI/CT)。

患者入院后連續(xù)監(jiān)測(cè)的輔助檢查結(jié)果取最高值或最低值代表患者組織或器官受損程度。例如，肝功能指標(biāo)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)等取病程中最高值代表肝細(xì)胞受損程度，血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血小板(PLT)等指標(biāo)以病程中最低值代表血細(xì)胞受損程度。

1.2 研究方法 根據(jù)患者有無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)受累，分為神經(jīng)系統(tǒng)受累組及未受累組；死亡患者全部為神經(jīng)系統(tǒng)受累患者，神級(jí)系統(tǒng)受累患者根據(jù)最終結(jié)局分為死亡組及存活組。對(duì)不同分組患者的臨床特征進(jìn)行病例對(duì)照研究。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) SFTS診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部發(fā)熱伴血小板減少綜合征防治指南(2010版)[2]，診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)新型布尼亞病毒核酸檢測(cè)或IgM抗體陽(yáng)性；(2)有發(fā)熱、血小板、白細(xì)胞減少、肝功能、心肌損害、乏力等典型癥狀。神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)包括：言語(yǔ)不清、下頜、四肢等部位不自主震顫，肌張力增高、球結(jié)膜水腫及嗜睡、譫妄、神志恍惚或昏睡、昏迷、肢體抽搐等[2,9,12-13]。

2 結(jié)果

2.1 SFTS患者一般資料 共收集44例SFTS患者的臨床資料，其中男性22例，女性22例，年齡30～78歲，平均(59.05±10.96)歲。其中神經(jīng)系統(tǒng)受累患者19例，未受累患者25例。SFTS患者單核細(xì)胞最低值(中位數(shù))、WBC最低值(中位數(shù))出現(xiàn)時(shí)間為病程第6天，PLT最低值(中位數(shù))、ALT、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶(CK)最高值(中位數(shù))出現(xiàn)時(shí)間為病程第8天。詳見圖1。

注：各項(xiàng)指標(biāo)以M(P25，P75)表示，X軸為病程日數(shù)

除常見的肝功能、心肌、腎功能、凝血功能受損外，10例患者出現(xiàn)血清淀粉酶升高，血清淀粉酶水平均<300 U/L，1例患者腹部彩超診斷為胰腺炎。患者腎功能受損表現(xiàn)為尿蛋白、尿潛血陽(yáng)性及血尿素氮(BUN)、肌酐(CREA)輕度升高，隨病情發(fā)展，大部分患者尿蛋白、尿潛血逐漸消失，BUN、CREA亦短期內(nèi)恢復(fù)正常(<3 d)。1例患者出現(xiàn)腰大肌血腫，病情穩(wěn)定后轉(zhuǎn)院行外科手術(shù)治療，經(jīng)隨訪預(yù)后良好。在部分既往無(wú)肺部疾病病史的患者中，肺部CT或X線提示明確的肺部炎癥，見圖2。所有患者糞便常規(guī)、心電圖均無(wú)明顯異常。

圖2 4例肺部炎癥患者胸部CT圖譜

Figure2 Chest CT images of 4 patients with pulmonary infection

2.2 神經(jīng)系統(tǒng)受累患者一般資料 19例神經(jīng)系統(tǒng)受累患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)時(shí)間中位數(shù)為第6天。其中，10例患者入院時(shí)即存在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，9例入院后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。19例患者全部存在不同程度的意識(shí)障礙及球結(jié)膜水腫，6例出現(xiàn)言語(yǔ)模糊不清、下頜抖動(dòng)，9例患者出現(xiàn)全身或部分肢體抽搐(其中3例肢體抽搐出現(xiàn)在患者意識(shí)狀態(tài)改變之前)，3例患者病理征陽(yáng)性，1例患者體格檢查頸抵抗陽(yáng)性。神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者中11例完成顱腦CT檢查，未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血灶。1例右利手患者出現(xiàn)肢體抽搐及昏迷，意識(shí)恢復(fù)后出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)，頭部CT無(wú)出血灶，見圖3；其顱腦MRI提示患者左側(cè)額葉、頂葉、顳葉、枕葉異常信號(hào)；隨患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀消失，其語(yǔ)言能力逐漸恢復(fù)正常，發(fā)病后2個(gè)月隨訪MRI異常信號(hào)消失，見圖4；膠體金法檢測(cè)其血清SFTS病毒IgM、IgG抗體均強(qiáng)陽(yáng)性。

圖3 1例神經(jīng)受累患者急性期顱腦CT圖譜

Figure3 Craniocerebral CT image of one patient with nervous system involvement at acute stage

注：圖A、B、C均為患者發(fā)病后1個(gè)月的顱腦MRI，在T1WI(A)、T2WI(B)及FLAIR(C)圖像中左側(cè)皮質(zhì)可見廣泛異常信號(hào)(箭頭標(biāo)示)，三幅圖像中可見腦皮質(zhì)溝回減少，提示皮質(zhì)水腫。圖D、E、F均為患者發(fā)病后2個(gè)月MRI，異常信號(hào)大部分消失，此時(shí)患者基本恢復(fù)正常，語(yǔ)言能力基本恢復(fù)

圖41例神經(jīng)系統(tǒng)受累患者顱腦MRI圖譜

Figure4 Craniocerebral MRI of one patient with nervous system involvement

2.3 SFTS神經(jīng)系統(tǒng)受累組及未受累組患者基本資料比較 兩組患者在性別、有無(wú)蜱蟲叮咬史、既往高血壓、糖尿病、冠心病病史、發(fā)病至入院時(shí)間、發(fā)熱最高體溫方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，神經(jīng)系統(tǒng)受累組患者年齡大于未受累組患者(P<0.05)。詳見表1。

表1SFTS神經(jīng)系統(tǒng)受累組及未受累組患者的基本資料比較

Table1 Comparison of basic data of SFTS patients between nervous system involvement group and non-ner-vous system involvement group

基本信息神經(jīng)系統(tǒng)未受累組(n=25)神經(jīng)系統(tǒng)受累組(n=19)t/χ2P年齡(歲)55.48±10.9963.74±9.222.6420.012性別(男/女,例)13/129/100.0930.761蜱蟲叮咬史(例)750.0150.901既往高血壓(例)750.0150.901既往糖尿病(例)44-0.710?既往冠心病(例)25-0.210發(fā)病至入院時(shí)間(d)6.24±1.667.11±2.71-1.3080.198發(fā)熱最高體溫(℃)39.16±0.5638.98±0.381.1810.244

*：采用Fisher確切檢驗(yàn)

2.4 SFTS神經(jīng)系統(tǒng)受累組與未受累組患者的臨床資料比較 神經(jīng)系統(tǒng)受累組患者與未受累組患者在咳嗽/咳痰、淋巴結(jié)大、SFTSV-IgM抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率、血淀粉酶、腹瀉、腹痛、惡心/嘔吐、肌肉酸痛、顏面潮紅、外周血WBC最低值、PLT最低值、IgM、IgG、CD3+細(xì)胞數(shù)、CD8+細(xì)胞數(shù)、BUN、CREA、凝血時(shí)間(PT)、纖維蛋白原(Fib)、D-二聚體等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。兩組患者在皮膚瘀斑/嚴(yán)重出血傾向、肺部炎癥、C反應(yīng)蛋白(CRP)、PCT、入院時(shí)Ca2+、CD4+細(xì)胞數(shù)、心肌酶譜LDH、CK、肌酸激酶同工酶(CKMB)、羥丁酸脫氫酶(HBDH)、ALT、AST、ALb、凝血活酶時(shí)間(APTT)方面比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。詳見表2。

表2SFTS神經(jīng)系統(tǒng)受累組與未受累組患者臨床資料的比較

Table2 Comparison of clinical data of SFTS patients between nervous system involvement group and non-nervous system involvement group

項(xiàng)目神經(jīng)系統(tǒng)未受累組(n=25)神經(jīng)系統(tǒng)受累組(n=19)χ2/Z/tP皮膚瘀斑/嚴(yán)重出血傾向(例)21112.910<0.001肺部炎癥(例)7135.4390.008咳嗽/咳痰(例)860.0010.976淋巴結(jié)大(例)750.0150.901SFTSV-IgM抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)(例)20112.5340.111血淀粉酶升高(例)46-0.287?腹瀉(例)62-0.433?腹痛(例)40-0.122?惡心/嘔吐(例)46-0.287?肌肉酸痛(例)44-0.701?顏面潮紅(例)030.073?WBC最低值( ×109/L)1.48(1.25, 2.44)1.50(1.24, 1.74)-0.037 0.971PLT最低值(×109/L)43(35.00, 53.50)29(19.00, 39.00)1.6600.097IgM(g/L)1.00±0.341.11±0.33-1.1060.316IgG(g/L)9.44±2.6010.56±3.97-1.1310.264CRP(mg/L)5.20(1.55, 12.55)10.30(5.00, 20.00)-2.0300.042PCT(ng/L)0.13(0.04, 0.225)0.31(0.11, 0.87)-2.0020.045入院時(shí)Ca2+(mmol/L)1.93±0.131.76±0.173.6990.001CD3+細(xì)胞數(shù)(個(gè)/mL)1 105.92±447.91857.44±498.361.6950.098CD4+細(xì)胞數(shù)(個(gè)/mL)509.35±210.28326.87±127.243.0990.003CD8+細(xì)胞數(shù)(個(gè)/mL)536.17±281.63492.44±399.140.6730.679BUN(mmol/L)4.00(3.05, 5.35)5.30(3.70, 9.20)-1.6360.102CREA(μmol/L)70(55.50, 87.00)68(54, 117)0.9950.320LDH(U/L)426(286, 580.5)1 120(777, 2 492)-3.815<0.001CK(U/L)231(113, 806)753(353, 2 975)-2.9030.004CKMB(U/L)22(16.5, 29.5)29(22, 53)-2.4310.015HBDH(U/L)311(2 14.5, 444)789(388, 1 704)-3.921<0.001ALT(U/L)61(30, 83.5)194(60, 278)-2.8500.004AST(U/L)92(57.5, 145.5)360(130, 1 048)-3.720<0.001Alb(g/L)32.55±3.2130.13±3.502.4570.018PT(s)11.69±1.1511.40±1.320.7710.445Fib(g/L)2.63±1.132.10±0.771.7660.085D-二聚體(mg/L)0.57(0.39,1.1)0.95(0.46,2.9)-1.6710.095APTT(s)37.85±8.7548.11±14.172.7790.005

*：采用Fisher確切檢驗(yàn)

2.5 神經(jīng)系統(tǒng)受累死亡與存活患者比較 SFTS患者總體病死率18.18%(8/44)，8例均為神經(jīng)系統(tǒng)受累患者，其中男性2例，女性6例。最終死亡原因：2例為呼吸衰竭(考慮肺部感染引起)，2例為心力衰竭，2例為嚴(yán)重出血、失血性休克，1例為多臟器功能衰竭，1例為敗血癥、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)，死亡患者病程中均未出現(xiàn)腦疝表現(xiàn)。出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀至死亡時(shí)間最短為1 d，最長(zhǎng)為6 d，中位時(shí)間為3.5 d。神經(jīng)系統(tǒng)受累存活患者出院時(shí)均意識(shí)清晰，出院后1個(gè)月隨訪，均無(wú)后遺癥(如肢體偏癱、語(yǔ)言障礙等)。神經(jīng)系統(tǒng)受累患者不同結(jié)局分組比較中，在皮膚瘀斑/嚴(yán)重出血傾向、SFTSV-IgM抗體轉(zhuǎn)陽(yáng)率、PLT最低值、LDH、CD3+細(xì)胞數(shù)、CD4+細(xì)胞數(shù)、Alb、APTT方面比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。詳見表3。

表3 SFTS神經(jīng)系統(tǒng)受累患者不同結(jié)局分組比較

*：采用Fisher確切檢驗(yàn)

3 討論

SFTS患者危重癥多、病死率高，目前臨床中尚無(wú)特異性治療手段，以對(duì)癥支持治療為主。Yang等[14]通過(guò)對(duì)268例SFTS患者進(jìn)行前瞻性觀察發(fā)現(xiàn)，在SFTS病程第6天血清病毒載量最高時(shí)，外周血WBC降至最低，血常規(guī)PLT最低值、血清酶學(xué)指標(biāo)如ALT、LDH、CK等最低值分別出現(xiàn)在病程的第9、12、9、9天，這一結(jié)果與本研究各項(xiàng)指標(biāo)標(biāo)化趨勢(shì)基本吻合。在本研究中，患者外周血單核細(xì)胞數(shù)在病程第6天最低，神經(jīng)系統(tǒng)受累患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的中位時(shí)間也是病程第6天，與文獻(xiàn)[9，12]研究中神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)的時(shí)間基本一致(中位時(shí)間病程第5天)。Qu等[15]的研究發(fā)現(xiàn)人單核細(xì)胞對(duì)SFTSV易感，被感染的 THP-1單核細(xì)胞胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)病毒抗原，而單核細(xì)胞形態(tài)完整、未出現(xiàn)凋亡。Peng等[16]的研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)SFTS患者中急性期單核細(xì)胞下降程度與患者血液中病毒載量呈正相關(guān)。正常抗感染免疫中，人體免疫系統(tǒng)的適度活化最終將清除病原體，隨著患者體內(nèi)病原體的消失，患者逐漸康復(fù)。在部分疾病特別是病毒感染性疾病中，會(huì)出現(xiàn)免疫細(xì)胞的異常活化，導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴的產(chǎn)生，從而加重對(duì)機(jī)體組織器官的損傷。我們認(rèn)為SFTS患者病程早期外周血單核細(xì)胞下降是由于單核細(xì)胞穿過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞向外周組織或免疫器官中遷移所致，而這一過(guò)程導(dǎo)致機(jī)體組織器官中的病毒載量進(jìn)一步升高。患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的時(shí)間與WBC、單核細(xì)胞降至最低點(diǎn)時(shí)間重合，提示神經(jīng)系統(tǒng)受累與血液中細(xì)胞因子及病毒載量密切相關(guān)。推測(cè)病毒感染導(dǎo)致的高細(xì)胞因子水平造成血管通透性增加，SFTSV得以通過(guò)血腦屏障進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致顱內(nèi)感染，從而出現(xiàn)一系列腦炎癥狀。

出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者多數(shù)為高齡患者，凝血功能、肝功能、心肌功能、免疫系統(tǒng)等組織器官損傷較重，肺部感染比例高，CRP、PCT等指標(biāo)較高提示繼發(fā)感染，考慮繼發(fā)感染與患者病程中WBC降低有關(guān)。既往曾有文獻(xiàn)[17-18]報(bào)道，SFTS患者CT發(fā)現(xiàn)額葉出血及腦室出血，本研究中11例患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀后行顱腦CT檢查未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血。其中1例患者急性期出現(xiàn)下巴抽搐、言語(yǔ)含糊不清、肢體抽搐、昏迷等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，經(jīng)甘露醇、呋塞米脫水降顱壓等治療后，恢復(fù)期出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)，行MRI檢查提示左側(cè)額、頂、顳、枕葉廣泛異常信號(hào)影，考慮病毒感染引起的腦實(shí)質(zhì)損傷。出院后該患者語(yǔ)言功能逐漸恢復(fù)，發(fā)病后2個(gè)月復(fù)查MRI異常信號(hào)基本消失，半年隨訪時(shí)無(wú)任何后遺癥。其他10例神經(jīng)系統(tǒng)受累患者康復(fù)出院后均恢復(fù)正常，無(wú)偏癱等后遺癥。我們認(rèn)為SFTSV病毒感染導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)病變以細(xì)胞水腫為主，與乙型腦炎及狂犬病導(dǎo)致的腦炎病理特征不同[19-20]。

本研究中大部分SFTSV檢測(cè)為定性檢測(cè)，但通過(guò)少數(shù)患者病毒定量檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，病毒載量近似的患者中，膠體金法檢測(cè)IgM陽(yáng)性甚至是弱陽(yáng)性的患者其預(yù)后比病程中SFTSV-IgM未陽(yáng)轉(zhuǎn)的患者預(yù)后好，提示SFTSV-IgM可能是保護(hù)性抗體，這一點(diǎn)與在動(dòng)物試驗(yàn)中恢復(fù)期抗血清對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠的保護(hù)作用[21]結(jié)果相一致。19例神經(jīng)系統(tǒng)受累患者中死亡組與存活組患者指標(biāo)的差異，反映了死亡患者凝血功能、免疫功能、肝功能、心肌酶譜受損較重，但死亡患者無(wú)1例出現(xiàn)腦疝等嚴(yán)重顱內(nèi)高壓表現(xiàn)，提示通過(guò)加強(qiáng)對(duì)患者器官功能的支持治療并適時(shí)使用抗菌藥物能夠延長(zhǎng)患者生存期，從而爭(zhēng)取血清IgM特異性抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)的機(jī)會(huì)，降低病死率。

SFTS作為一種傳染性強(qiáng)、病死率高的新發(fā)傳染病，逐漸成為危害我國(guó)人民生命健康的嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題，其發(fā)病機(jī)制、治療等均需要進(jìn)一步深入研究。鑒于免疫因素在SFTS患者病情轉(zhuǎn)歸中的重要作用，除積極尋找特異性抗病毒藥物外，免疫治療有可能成為提高SFTS患者生存率的突破口。