孤獨癥譜系障礙患兒外周血炎癥因子檢測臨床意義的研究

周小琳 劉祖霖 陳雪貞

（中山大學孫逸仙紀念醫院小兒神經內分泌專科 廣東 廣州 510120）

兒童孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）又稱自閉癥，是一組以語言發育落后、社交障礙、興趣或活動范圍狹窄及刻板動作為特征的神經發育障礙性疾病[1]。平均每68個孩子就有1個被診斷為ASD，一般患兒可以在24個月時確診。盡管ASD發病率很高，但病因學和發病機制仍然不甚了解。已經有學者在ASD患兒中觀察到免疫學異常現象，其中包括一些相關細胞因子產生[2]。免疫系統功能失調可能會增加各種異常因素情況下神經系統疾病的易感性，特別是在早期發育期間。許多研究證明ASD兒童免疫系統在全身和細胞水平上存在異常，這些異常與ASD核心癥狀、異常行為、適應性下降以及認知功能障礙都有關系[3]。本研究通過檢測孤獨癥譜系障礙患兒外周血炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α的濃度，分析其免疫炎癥情況及臨床癥狀改善與炎癥因子之間有無相關性。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年5月—2018年5月中山大學孫逸仙紀念醫院小兒神經內分泌專科住院部收治的30例孤獨癥譜系障礙患兒作為病例組，其中男17例，女13例，年齡2～7歲，平均年齡（3.86±2.35）歲。對照組為我院體檢中心健康體檢的健康兒童30名，其中男16例，女14例，年齡2～7歲，平均年齡（4.24±1.57）歲；兩組患者性別、年齡等一般資料相比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理會批準。納入標準：所有入組患兒均進行兒童孤獨癥行為檢查量表、兒童孤獨癥評定量表評定，符合《美國精神障礙診斷與統計手冊》第5版中孤獨癥譜系障礙診斷標準[4]，知情并同意參與該研究；排除標準：合并其他神經系統疾病如腦癱、代謝性腦病、癲癇，伴其他嚴重感染性疾病、重度營養不良、免疫異常等。

1.2 方法

病例組30例孤獨癥譜系障礙患兒常規接受治療，具體包括利培酮調節神經行為癥狀，鼠神經生長因子營養神經，及行為、語言綜合訓練等。治療后三個月再進行兒童孤獨癥行為檢查量表（ABC量表）、兒童孤獨癥評定量表（CARS量表）評估臨床癥狀改善前情況，ABC量表、CARS量表評分有改善者視為臨床治療有效。根據患兒臨床改善情況，將病例組30名患兒分為癥狀改善組及癥狀無改善組。

1.3 觀察指標

治療前病例組和對照組兒童均采用流式熒光技術（Luminex multiplex）檢測外周血炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α的濃度，所有兒童在抽血時身體健康，不伴發燒等感染性疾病，沒有服用任何免疫調節藥物。病例組治療后分為癥狀改善組及癥狀無改善組，再次檢測兩組外周血炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α的濃度水平并相互比較。

1.4 統計學方法

2.結果

2.1 臨床療效

病例組30例患兒經常規治療后，其中25例癥狀改善，5例癥狀無明顯改善。

2.2 病例組與對照組外周血炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α表達水平的比較

治療前，病例組患兒外周血炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α的表達水平較對照組明顯升高（P＜0.05）。見表1。

表1 病例組與對照組外周血炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α表達水平的比較

2.3 病例組治療前后外周血炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α表達水平的比較

病例組30例患兒經常規治療后，癥狀改善組外周血炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α表達水平明顯低于治療前（P＜0.05），癥狀無改善組炎癥因子與治療前相比差異不明顯（P＞0.05）。見表2。

3.討論

ASD是一組神經發育障礙性疾病，目前ASD發病原因尚未完全清楚。神經免疫炎癥相互作用開始于早期神經發育并在整個生命過程中持續，免疫炎癥系統在神經元功能的很多方面起重要作用。越來越多研究表明免疫炎癥失調在孤獨癥中的核心作用，ASD患者和動物模型中存在持續的免疫炎癥失調，包括自身免疫、感染和胎兒反應性抗體等都與與ASD有關。有學者發現幾種分子信號通路，包括細胞因子下游通路，受體MET，主要組織相容性復合物I類分子，小膠質細胞和補體因子，將免疫炎癥與ASD表型聯系起來[5]。甚至產前免疫環境的改變，都可能增加兒童ASD患病的風險。文獻報道孕婦感染引起急性免疫炎癥激活也會增加ASD的發病，與母體細胞因子水平如IL-2、IL-6、IL-10密切相關。ASD患兒機體免疫炎癥情況與臨床表現息息相關，研究發現IL-1β在海馬中的持續表達會損害小鼠的空間記憶，阻斷IL-1β可改變突觸可塑性；IL-1β能夠穿過血腦屏障，其受體相關蛋白的基因與認知障礙、精神分裂癥和ASD有關；IL-1β與神經內分泌系統的相互作用可導致社交退縮[6]。TNF-α、IL-6可以誘導神經元中的細胞死亡并在突觸修剪中發揮作用，與神經內分泌系統的相互作用可導致社交退縮；IL-1β，TNF-α和IL-6這三種主要的炎癥因子與睡眠調節之間有著復雜的關系，炎癥反應強烈的ASD患兒睡眠障礙程度更重[7]。由此可見，炎癥因子水平在ASD的疾病過程中起著非常重要的作用。

表2 癥狀改善組與癥狀無改善組治療前后外周血IL-1β、IL-6、TNF-α表達水平比較

本研究通過檢測ASD患兒外周血炎癥因子發現，病例組患兒外周血炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α的表達水平較對照組明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。ASD患兒經正規治療3個月后，癥狀改善組患兒外周血炎癥因子較癥狀無改善患兒明顯降低（P＜0.05）。本研究結果提示，ASD患兒存在外周血炎癥反應，外周血炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α的表達水平升高可能與ASD患兒的發病及臨床癥狀有一定相關性。因此，外周血炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α可以作為ASD患兒病情變化觀察指標之一。但能不能通過直接抗炎治療緩解ASD患兒病情，目前國內外相關研究極少，暫無統一意見，有待進一步深入研究。