心肌CaMKII與心臟功能衰退研究進展

田旭

【摘 要】 目前，心臟疾病的治療取得了一些新進展，但中老年人群中心力衰竭病發(fā)形勢仍然嚴峻。研究表明，心肌細胞內Ca2+/CaM蛋白激酶II水平與心臟功能狀態(tài)有著密切聯系，CaMKII有望成為治療心力衰竭的新靶點。本文就近些年心肌CaMKII與心臟功能衰退相關研究進行綜述。

【關鍵詞】 CaMKII；心臟功能；心力衰竭

【中圖分類號】R541.6 R256.2

【文獻標志碼】A

【文章編號】1005-0019（2018）14-292-01

1 心肌 CaMKII的結構和功能

CaMKII（Ca/calmodulin-dependent protein kinases II， CaMKII）全酶含12左右單體，連接形成車輪狀結構。每個單體向外伸展部分有催化功能，包含三個功能域：催化功能域（N-端），中間可變功能域和偶聯功能域（C-端）。當胞漿內的游離鈣離子濃度升高時，CaMKII催化功能域結合Ca2+/CaM復合物產生構象變化，N-端與Mg2+/ATP結合，CaMKII呈激活狀態(tài)[1]。

CaMKII家族因在機體系統或組織的表達不同分為α、β，γ，δ四種亞基。心肌組織中以CaMKIIδ分布為主。心肌組織CaMKIIδ又因轉錄的mRNA前體剪接方式不同而翻譯成多個剪切異構體亞基：主要有CaMKIIδB和CaMKIIδC。其中，CaMKIIδB主要分布在心肌細胞核，其第二可變結構域帶有核定位信號，參與細胞核內基因的表達調控。CaMKIIδC主要分布在胞漿，其主要參與肌漿網RyR（Ryanodine receptor， RyR）系統、IP3（Inositol trisphosphate receptor， Inositol trisphosphate receptor）受體系統和細胞膜上的L型鈣通道等區(qū)域的鈣活動調控[2]。

2 CaMKIIδ調控心衰細胞β-腎上腺素能受體通路

心衰發(fā)生時，β-腎上腺素能受體（β-Adrenergic receptor）因交感神經張力的上升被過度激活，從而使心臟失代償進程加劇。過往的觀點認為，β-腎上腺素能受體調控心肌細胞內的鈣離子濃度主要通過cAMP/PKA信號通路。最近的研究表明，CaMKII途徑在β-腎上腺素能受體激活后對胞漿內鈣離子的調控與cAMP/PKA信號途徑高度相似[3]。不同之處是心衰狀態(tài)或β-腎上腺素能受體過度激活狀體下，cAMP/PKA信號途徑對β-腎上腺素能受體刺激敏感性降低，而CaMKII途徑對于β-腎上腺素能受體刺激敏感性卻增加[3]。此外，研究發(fā)現cAMP/PKA信號途徑在調控心肌肌漿網RyR系統時甚至依懶CaMKII途徑作用[4]。綜上可以說明，CaMKII可能對心肌胞漿內鈣離子的調控較cAMP/PKA信號途徑存在更重要作用。

3 CaMKII調節(jié)心肌細胞內鈣離子信號的機制

心肌細胞的興奮收縮起始于細胞膜電位的去極化，動作電位變化引發(fā)膜上L型鈣通道打開，鈣離子依著濃度差由細胞間質進入細胞膜內，膜內鈣離子濃度上升驅使細胞內肌漿網內鈣網蛋白（Calreticulin， Crc）以及集鈣蛋白（calsequestrin）等快速和鈣離子解離，多數鈣離子由肌漿網RyR系統到達胞漿內與肌絲肌鈣蛋白C結合，心肌收縮。隨著胞漿內鈣離子濃度不斷上升達到一定濃度時，肌漿網鈣泵（Sarcoplasmic reticulum Ca2+ pump， SERCA）活動被觸發(fā)，胞漿內的鈣離子被重新攝取并進入肌漿網，與此同時，質膜鈉鈣交換體Calx等發(fā)揮作用，胞漿內少量的鈣離子被運輸出細胞質膜，胞漿內的鈣離子濃度減少，心肌產生舒張[5] 。

CaMKII在心肌細胞的興奮收縮偶聯發(fā)生過程中的多個環(huán)節(jié)存在調控作用。王等[6]研究顯示，處于心衰狀態(tài)下的小鼠，其心肌細胞L型鈣通道的功能維持依賴于CaMKII的調控。心衰狀態(tài)下的CaMKII活性過度增強促使鈣離子信號通道磷酸化水平增加，與鈣離子信號通道開放時間延長致心肌電觸發(fā)概率上升有關[7]。心衰發(fā)生時，一般表現有心肌細胞肌漿網鈣離子通道功能失常，鈣離子泄露頻率增高，由肌漿網進入到胞漿內的鈣離子濃度上升，進而使Na/Ca交換體介導的瞬間內向電流升高，心肌膜電勢失調，觸發(fā)心肌細胞異常電活動增多[8]。可知，心肌細胞內CaMKII活動水平與心臟功能衰退時，心肌細胞內鈣離子轉運密切相關。

4 以CaMKII為靶點治療心衰的研究開展

近些年，以CaMKII為靶點治療心衰的研究有陸續(xù)開展。研究發(fā)現，急性抑制心衰小鼠心肌CaMKII活性可改善心肌肌漿網鈣離子泄露，減心律失常的發(fā)生[9]。張等[10]研究顯示，慢性抑制CaMKII活性同樣可以顯著改善心肌梗塞致心衰小鼠心肌細胞內鈣離子穩(wěn)態(tài)，與此同時， 小鼠心肌肥厚及纖維化程度均得到改善。此外，在造小鼠容量負荷模型時發(fā)現，CaMKIIδ基因敲除小鼠較基因正常表達小鼠心衰造模成功率顯著偏低，這值得深思。目前對于以抑制CaMKII表達或活性為目標治療心衰的研究仍需進一步探索。

5 展望

隨著我國老齡化人口不斷增多，老年人心衰病人的比例亦逐年增高，老年人群心臟功能衰退仍然是待解決的醫(yī)學難題。從影響心衰的信號通路或該信號通路的上游信號調控出發(fā)尋找治療靶點是抵抗心衰的發(fā)生發(fā)病的新方向。心肌CaMKII是否作為治療心臟功能衰退的靶點，一些的問題仍然需要繼續(xù)探索，如：1、急性或慢性抑制CaMKII的表達或活性目前只是在相對有限的因素水平上觀察，對于長期抑制CaMKII表達或活性，CaMKII的正常功能是否會有影響，功能會不會被其它途徑替代，還未知；2、CaMKII表達或活性抑制達到何種程度，才能發(fā)揮最佳效果，目前同樣尚未定論。

參考文獻

[1] Maier LS. Role of CaMKII for signaling and regulation in the heart. Front Biosci （Landmark Ed）. 2009 Jan 1；14：486-96.

[2] Maier LS， Zhang T， Chen L， et al. Transgenic CaMKIIdeltaC overexpression uniquely alters cardiac myocyte Ca2+ handling： reduced SR Ca2+ load and activated SR Ca2+ release. Circ Res. 2003 May 2；92（8）：904-11.

[3] Wang W， Zhu W， Wang S， et al. Sustained beta1-adrenergic stimulation modulates cardiac contractility by Ca2+/calmodulin kinase signaling pathway. Circ Res. 2004 Oct 15；95（8）：798-806.

[4] Ai X， Curran JW， Shannon TR， et al. Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase modulates cardiac ryanodine receptor phosphorylation and sarcoplasmic reticulum Ca2+ leak in heart failure. Circ Res. 2005 Dec 9；97（12）：1314-22.

[5] Xu A， Narayanan N. Effects of aging on sarcoplasmic reticulum Ca2+-cycling proteins and their phosphorylation in rat myocardium. Am J Physiol. 1998 Dec；275（6 Pt 2）：H2087-94.

[6] Wang Y， Tandan S， Cheng J， Yang C， Nguyen L， Sugianto J， et al. Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II-dependent remodeling of Ca2+ current in pressure overload heart failure[J]. The Journal of biological chemistry. 2008，283（37）：25524-25532.

[7] Ling H， Zhang T， Pereira L， et al. Requirement for Ca2+/calmodulin-dependent kinase II in the transition from pressure overload-induced cardiac hypertrophy to heart failure in mice. J Clin Invest. 2009 May；119（5）：1230-40.

[8] Wagner S， Dybkova N， Rasenack EC， et al. Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II regulates cardiac Na+ channels. J Clin Invest. 2006 Dec；116（12）：3127-38.

[9] Sossalla S， Fluschnik N， Schotola H， et al. Inhibition of elevated Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II improves contractility in human failing myocardium. Circ Res. 2010 Oct 29；107（9）：1150-61.

[10] Zhang R， Khoo MS， Wu Y， Yang Y， Grueter CE， Ni G， et al. Calmodulin kinase II inhibition protects against structural heart disease[J]. Nature medicine. 2005，11（4）：409-417.