自然絕經(jīng)后女性亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)與骨代謝的相關(guān)性研究

陶德明,張久丹,鄭 楊,夏 虹

(1.馬鞍山市中醫(yī)院，安徽 馬鞍山243000；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院)

亞臨床型甲狀腺功能亢進(jìn)(Subclinical Hyperthyroidism，SHyper)是指血清促甲狀腺素(TSH)低于正常范圍，而游離甲狀腺素(FT4)與游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)或三碘甲狀腺原氨酸(T3)水平在正常范圍[1]。甲亢能引起骨密度下降和骨質(zhì)疏松，亞臨床甲亢是否會引起類似的變化已越來越受到人們關(guān)注[2,3]。本研究對絕經(jīng)后女性的亞臨床甲亢患者進(jìn)行研究，以期觀察亞臨床甲亢對絕經(jīng)后女性的骨代謝的影響，為臨床預(yù)防亞臨床甲亢引起的骨代謝異常提供良好的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1研究對象選取2012年9月-2016年9月南京軍區(qū)總醫(yī)院門診體檢絕經(jīng)后婦女中發(fā)現(xiàn)亞甲亢者50例作為研究組，年齡51-76(65.24±5.26)歲；甲狀腺功能正常者50例作為對照組，年齡52-74(63.83±5.82)歲。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)(1)亞甲亢組符合2016AACE/ACE亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并排除甲亢治療后的亞臨床甲亢或甲狀腺功能減退接受甲狀腺素替代治療后出現(xiàn)亞臨床甲亢的患者；(2)經(jīng)問卷和血生化等指標(biāo)檢測排除肝腎疾病、腫瘤疾病和糖尿病等其他內(nèi)分泌代謝疾病；(3)無服用鈣劑、維生素D及激素等影響骨代謝的相關(guān)藥物。

1.3觀察指標(biāo)(1)一般指標(biāo)：年齡、體重、體質(zhì)指數(shù)；(2)甲狀腺功能：TSH、FT3、FT4、T3、T4；(3)骨代謝指標(biāo)：血鈣(Ca2+)、血磷(P3+)、甲狀旁腺素(PTH)、β膠原降解產(chǎn)物(β-CTX)、1型原膠原N-端前肽(P1NP)、VD3、N端骨鈣素(N-MID)及雙多能X線測定正位腰椎的骨密度(DXA)。

1.4實驗室檢測方法本實驗室采取化學(xué)發(fā)光免疫法(德國西門子公司xp儀器；Adviacantaurxp 2400分析儀)測定甲狀腺功能，采用化學(xué)發(fā)光法(深圳新產(chǎn)業(yè)公司，MAGLUMI 2000Plus全自動免疫分析儀)測定骨代謝標(biāo)志物的水平。參考值范圍分別是：甲狀腺素TT4(71-161 nmol/L)，三碘甲腺原氨酸TT3 (1.23-3.07 nmol/L)，游離甲狀腺素FT4(7.9-17.2 pmol/L)，游離甲腺原氨酸FT3(3.8-6.5 pmol/L)，促甲狀腺素TSH (0.3-4.5 mIU/L)；甲狀腺相關(guān)抗體：甲狀腺球蛋白抗體TgAb(0.2-30 IU/mL)，甲狀腺過氧化物酶抗體TPOAb (0.2-10 IU/mL)。

2 結(jié)果

2.12組一般資料比較(見表1)結(jié)果顯示，兩組年齡、體重及體質(zhì)指數(shù)間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 2組年齡、體重及體質(zhì)指數(shù)

2.22組甲狀腺功能指標(biāo)比較(見表2)結(jié)果顯示，研究組TSH與對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但FT3、FT4、TT3、TT4與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表2 2組甲狀腺功能指標(biāo)

注：*P<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義

2組骨代謝指標(biāo)比較(見表3)結(jié)果顯示，β-CTX、P1NP、N-MID、DXA與對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)， Ca2+、P3+、PTH、VD3與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表3 2組骨代謝指標(biāo)

注：*P<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義

2.3亞臨床甲亢組甲狀腺功能指標(biāo)與骨代謝指標(biāo)的相關(guān)性分析(見表4)結(jié)果顯示，SHyper組TSH水平與P1NP、β-CTX、N-MID無明顯相關(guān)性，與DXA呈高度負(fù)相關(guān)；FT3與β-CTX、P1NP、N-MID、DXA無明顯相關(guān)性；FT4 與N-MID成低度負(fù)相關(guān)，與DXA成低度正相關(guān)，與β-CTX、P1NP無明顯相關(guān)性。

表4 亞臨床甲亢組甲狀腺功能指標(biāo)與骨代謝指標(biāo)的相關(guān)性分析

3 討論

眾所周知，正常的甲狀腺功能對青年時期骨發(fā)育，達(dá)到峰值骨量以及調(diào)節(jié)骨轉(zhuǎn)換至關(guān)重要。與甲狀腺功能亢進(jìn)(Hyperthyroidism，GD)相關(guān)的骨質(zhì)疏松癥被認(rèn)為是甲狀腺素(TH)過量產(chǎn)生的結(jié)果，這解釋了在GD患者及TSH瘤患者中FT4水平與血清骨堿性磷酸酶，尿脫氧吡啶啉或I型膠原(ICTP)呈負(fù)相關(guān)[4]。傳統(tǒng)意義上認(rèn)為TSH對骨代謝的影響是通過調(diào)節(jié)T3、T4間接實現(xiàn)的，但已有實驗證明破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞均可表達(dá)TSH受體，TSH通過結(jié)合破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞表面的TSH受體，抑制腫瘤壞死因子α表達(dá)，發(fā)揮骨保護(hù)作用[5]；此外近年來研究認(rèn)為成骨細(xì)胞具有甲狀腺激素核受體的作用，因此在介導(dǎo)TH刺激破骨細(xì)胞吸收中起重要作用。另一方面，Abe E等[6]研究指出TSH通過介導(dǎo)骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞前體中TSH受體，而對骨形成和骨吸收有直接抑制作用。因此甲狀腺功能亢進(jìn)患者TH過度產(chǎn)生引起的TSH的抑制可能是這些受試者中加速重塑和骨丟失的原因。

近年來，亞臨床甲亢對骨代謝及骨密度的影響已越來越受到臨床醫(yī)生的關(guān)注，但仍存在著很多爭議。大量研究凸顯了甲狀腺激素水平正常、TSH 水平降低的亞臨床甲亢患者,出現(xiàn)了類似甲亢患者的骨量減少,骨密度降低等表現(xiàn)[7]。與體重、年齡、絕經(jīng)狀態(tài)等相匹配的正常女性相比,內(nèi)源性亞臨床甲亢女性骨量減少，骨質(zhì)疏松的風(fēng)險增大,絕經(jīng)后亞臨床甲亢女性尤甚[8]。Leader等[9]對65歲以上女性進(jìn)行4年隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，與甲狀腺功能正常者相比，亞臨床甲亢患者的骨折發(fā)生率相對增高，當(dāng)TSH<0.1 U/L時，椎骨骨折的發(fā)生率增加4倍，髖部骨折的發(fā)生率增加3倍。有文獻(xiàn)指出[10]絕經(jīng)后亞臨床甲亢女性骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物升高、骨密度下降，在亞臨床甲亢得到糾正后，骨密度可得到不同程度的回升。相反，也有許多文章提出質(zhì)疑[11]。Garin[12]觀察，在65歲以上的男性或女性中，亞臨床甲亢對腰椎及髖部的骨密度均無特別影響。同樣對65歲以上人群隨訪13年，發(fā)現(xiàn)亞臨床甲亢女性骨折風(fēng)險與甲狀腺功能正常者無明顯差異，但在男性發(fā)生髖部骨折風(fēng)險比甲狀腺功能正常者升高近5倍。

本研究通過對比亞臨床甲亢及正常絕經(jīng)后女性的骨代謝標(biāo)志物及骨密度檢查探究絕經(jīng)后女性的亞臨床甲亢與骨質(zhì)疏松的相關(guān)性，結(jié)果顯示，亞臨床甲亢病人的β-CTX、P1NP、N-MID、DXA與對照組相比有統(tǒng)計學(xué)意義，證實亞臨床甲亢患者存在骨質(zhì)疏松的高風(fēng)險；該結(jié)果提示亞臨床甲亢中的低TSH與骨轉(zhuǎn)換率升高、骨密度降低、骨折風(fēng)險增加息息相關(guān)。本研究還得出SHyper組TSH水平與DXA呈高度負(fù)相關(guān)，相關(guān)研究指出TSH水平在0.1-0.5 mIU之間與骨密度成負(fù)相關(guān)，在 TSH<0.1 mIU/L時，TSH與骨密度之間成正相關(guān)，同時該研究還發(fā)現(xiàn)甲亢患者中TSH>0.5 mIU/L時,骨密度及骨折風(fēng)險與對照組相差無幾[12]。而甲狀腺功能正常的老年女性人群中(≥65歲)，TSH處于正常低值時髖部骨折風(fēng)險亦顯著增高[13]，在正常范圍內(nèi),伴隨TSH水平的升高，骨密度亦顯著增加，提示TSH對絕經(jīng)后女性具有骨保護(hù)作用。在骨折風(fēng)險方面,亦發(fā)現(xiàn)低TSH與骨折風(fēng)險增加呈明顯量效關(guān)系，低TSH是骨密度下降，骨折風(fēng)險增加，骨質(zhì)疏松發(fā)生的獨立危險因素[14]。

與部分文獻(xiàn)不同[15]，本研究結(jié)果顯示兩組間骨代謝標(biāo)志物Ca2+、P3+、PTH、VD3差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示甲狀腺功能異常患者TSH與血清VD3等水平無明顯相關(guān)性。目前研究結(jié)果不一致的原因可能是關(guān)于VD水平與TSH之間的關(guān)系機制目前尚不完全清楚。TSH 對甲狀腺細(xì)胞的作用，大部分通過cAMP系統(tǒng)起作用的，而此過程受到細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平的影響[16]。而VD3、PTH通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度變化，影響TSH 信號通路；另一方面垂體代償性分泌更多的TSH，調(diào)節(jié)兩者之間的代謝平衡[17,18]。

綜上所述，亞臨床甲狀腺機能亢進(jìn)癥是臨床的常見病，能夠影響骨代謝，導(dǎo)致骨密度降低，骨質(zhì)疏松發(fā)生，骨折風(fēng)險增高，尤其是絕經(jīng)后女性[19]。有證據(jù)指出將亞臨床甲亢患者的TSH維持在正常范圍內(nèi)能夠減緩甚至逆轉(zhuǎn)骨量丟失[20]。本研究通過觀察比較絕經(jīng)后正常女性及亞臨床甲亢女性的骨代謝指標(biāo)及骨密度的差異，論證了亞臨床甲亢與骨代謝指標(biāo)的相關(guān)性，提示絕經(jīng)后女性以及低的 TSH 水平是亞臨床甲亢發(fā)生骨質(zhì)疏松及骨折風(fēng)險的高危因素，且TSH在0.1-0.35 mIU/L之間與DXA呈高度負(fù)相關(guān)。