陽性淋巴結對數比分期對Ⅲ期直腸癌患者預后的評估價值

張 穎,周維國,趙麗波*

(1.首都醫科大學大興教學醫院 腫瘤內科，北京 大興102600；2.首都醫科大學附屬北京同仁醫院 耳鼻喉科，北京 東城100005)

隨著環境和人們生活方式的改變，直腸癌的發病率逐年增加，已成為嚴重危害人類健康的重大疾病之一[1,2]。Ⅲ期直腸癌的治療目前仍以手術治療為主，輔以放化療，但仍有較高的復發率，而淋巴結轉移情況是重要的預后因素之一[3]，目前淋巴結分期采用的是美國癌癥聯合會/國際抗癌聯盟 (AJCC/UICC)提出的pN分期，但只有當淋巴結取材大于12枚時才能對pN分期做出相對準確的判斷。而臨床實際操作中因為各種原因出現淋巴結檢出數小于12枚的情況很常見，容易出現分期偏移，進而影響預后判斷和進一步治療[4]，因此需要更可靠的分期指標來指導臨床決策。近年來，有學者提出陽性淋巴結對數比(LODDS)做為預測預后的指標，并在胃癌、乳腺癌中顯示出相對于pN分期、淋巴結轉移率(LNR)分期更好的預測價值[5,6]，但在直腸癌中的研究仍較少。本研究分析了110例我院Ⅲ期直腸癌患者根治術后3年無疾病生存(DFS)情況，初步探討了LODDS分期在Ⅲ期直腸癌患者術后3年DFS中的預后評估價值。

1 資料與方法

1.1資料來源

2010 年 1 月至 2014 年 12 月在我院就診的具有完整病例資料的直腸癌根治術后患者。納入標準：①Ⅲ期直腸癌;②行根治性切除術后病理證實切緣達R0標準;③圍手術期給予輔助放化療。排除標準:①術后30d內發生轉移或死亡者;②具有直腸多發息肉病者;③隨訪期間失訪者；④既往存在其他腫瘤病史者;⑤其他資料不全者。

1.2分期標準

pN分期:根據AJCC/UICC 提出的以陽性淋巴結轉移數目為基礎的分期，具體如下:① Nx：區域淋巴結無法評估；②N0：無區域淋巴結轉移；③N1：有 1～3 枚區域淋巴結轉移[包括N1a:1枚區域淋巴結轉移；N1b:2-3枚區域淋巴結轉移；N1c:漿膜下、腸系膜、無腹膜覆蓋結腸/直腸周圍組織內有腫瘤種植(TD)，無區域淋巴結轉移]；④N2：有4枚以上區域淋巴結轉移(包括N2a:4-6枚區域淋巴結轉移；N2b:7 枚或更多淋巴結轉移)。

LODDS分期：LODDS計算方法 = log [(陽性淋巴結數(PLN)+ 0.5) / ( 陰性淋巴結數(NLN)+ 0.5) ]。根據受試者工作特性(ROC)曲線，選擇最佳截點值進行分期。

1.3臨床病理資料

性別、年齡、病理類型、腫瘤分化程度、腫瘤生長類型、T分期、獲取淋巴結的數目、陽性淋巴結及陰性淋巴結數目、術前CEA水平、手術方式、腫瘤距肛周距離、有無脈管神經侵犯等。

1.4隨訪

術后2年內每3 個月隨訪1 次，復查胸腹盆CT，CEA、Ca199、AFP、Ca50、Ca724、Ca242，每半年復查 1 次結腸鏡。術后2-5 年每6個月隨訪1 次，內容同上，每年復查1次結腸鏡，5年后每年隨訪1次。如有異常則進行進一步檢查以明確復發或轉移。通過電話、短信、詢問村民、查閱病例等方式進行生存隨訪，隨訪截止時間為2017年12月。

1.5統計學處理

采用 SPSS 21.0 統計軟件，計量資料以均數±標準差表示，單因素分析用 Kaplan-Meier 法計算患者3年DFS并用 Log-rank 法進行組間比較。多因素分析采用COX 風險回歸模型。預后評估能力采用stata 15.0軟件計算ROC曲線下面積(AUC)并進行比較。DFS定義為由手術結束累積至復發、轉移或者是非腫瘤死亡的時間。以雙側檢驗P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1一般情況及LODDS分期標準

截至隨訪結束，共納入資料完整的Ⅲ期直腸癌根治術后患者110例，其中男性56例，女性54例，平均年齡62.69±10.86歲，術后3年DFS率為54.5%，中位隨訪時間(37.16±30.76)月。

根據ROC曲線，計算得出LODDS分期最佳截點值為-0.3552(見圖1)，并根據此截點值將LODDS分組為LODDS1：<-0.3552，LODDS2：>-0.3552。

2.2臨床病理特征及單因素分析

單因素分析結果顯示年齡、癌結節、神經侵犯/脈管癌栓、術前CEA水平、pN分期、LODDS分期均與患者3年DFS相關，不同分組間生存差異有統計學意義(見表1、圖2)。

2.3多因素分析

COX多因素分析結果顯示，癌結節、pN分期、LODDS分期為Ⅲ期直腸癌患者術后3年DFS的獨立預后因素，且LODDS分期的HR值較pN分期大，提示LODDS分期可能較N分期有更好的預測價值(見表2、表3)。

表1 臨床病理特征及單因素分析

圖2 陽性淋巴結對數比分期3年DFS生存曲線

表2 Ⅲ期直腸癌患者術后3年DFS的多因素分析(N分期)

表3 Ⅲ期直腸癌患者術后3年DFS的多因素分析(LODDS分期)

2.4LODDS分期和pN分期對患者預后判斷對比

采用stata 15.0統計軟件計算，pN分期的AUC為0.725，LODDS分期的AUC為0.73，P=0.857，兩者無統計學差異(見圖3)。

3 討論

淋巴結轉移情況是直腸癌患者重要的預后因素之一，對術后分期、評估病情及制定治療方案有重要意義[7]。pN分期一直是直腸癌術后分期的金標準，廣泛應用于臨床。但近年來，越來越多的研究發現LODDS作為新的分期方法較傳統N分期、LNR分期在預后評估中更有優勢。Huang B等通過對17632名Ⅲ期直腸癌患者研究發現，在5年生存率方面，LNR及LODDS分期均為獨立預后因素，但LNR的預測價值受LODDS影響，LODDS相較LNR分期更有優勢[8]。Lee CW等研究發現，LODDS分層與OS顯著相關，LODDS更適合于高危患者預后評估[9]。Feng shen等提出當淋巴結狀態被建模為連續變量時，無論總淋巴結數量如何，LODDS都是最準確的分期系統[10]。鄭瑋等人在N2b結直腸癌患者中也得出了LODDS為獨立預后危險因素的結論[11]。本研究結果顯示，無論單因素分析或多因素分析，pN分期、LODDS分期均與3年DFS相關，生存曲線差異明顯，為獨立預后因素，提示pN分期、LODDS分期對Ⅲ期直腸癌患者術后3年DFS均有預測能力。

圖3 N分期、LODDS分期曲線下面積比較

曲線下面積(AUC)是用來評價診斷系統準確性的指標，理論上取值在1.0和0.5之間，AUC越接近于1.0，診斷效果越好。通常，AUC在0.5-0.7時說明診斷準確性較低；在0.7-0.9時準確性中等；在0.9以上時準確性較高[12]。在本研究中，pN分期的AUC為0.725，LODDS分期的AUC為0.730，兩者均大于0.7，說明兩者均有較好的預測評估能力。雖然AUC未見統計學差異，考慮可能與樣本量小有關，但LODDS分期的AUC值及HR值均高于pN分期，仍提示我們LODDS分期較pN分期可能有更好的預測價值，有待于進一步研究。

關于LODDS截點值的選擇，目前仍沒有統一定論，目前常用的方法有中位數法，四分位數法和最佳截點值法等。不同的研究[11,13,14]報道了多個LODDS截點值。不同的截點值可能與研究病例數量、分期、淋巴結清掃程度等不同有關。本研究LODDS截點值的選取是應用ROC曲線進行計算得出，本研究計算出最佳評價Ⅲ期直腸癌患者術后3年DFS的LODDS截點值為-0.3552，并以其為截點進行生存分析比較，各組間患者的預后有顯著差異，說明此分期方法有效。

關于直腸癌預后因素，各方面報道的影響因素并不完全相同。金哲柱等[15]曾報道直腸癌術后復發與年齡、CEA水平、腫瘤位置無關，而性別、腫瘤大小與術后復發密切相關。鐘敏兒等[14]的報道中僅有TNM分期、N分期、LODDS分期、癌結節為獨立預后因素。本研究樣本均為Ⅲ期直腸癌患者，故未將TNM分期，腫瘤大小等因素納入，單因素分析結果顯示年齡、癌結節、神經侵犯/脈管癌栓、術前CEA水平、N分期、LODDS分期均有統計學意義，但多因素分析后僅有癌結節、N分期、LODDS分期為獨立預后因素，這與鐘敏兒等研究結果相似。但直腸癌術后復發受多種因素影響，仍需進一步研究。

本研究考慮到總生存受諸多因素的影響，僅針對3年無疾病生存進行了分析，這在之前的研究中未見。但本研究為回顧性研究，樣本量偏小，可能存在選擇偏倚、質量控制等缺陷，有待在前瞻性研究中進一步驗證結果。另外，本研究局限于淋巴結陽性的直腸癌患者，對于淋巴結陰性的早期直腸癌患者是否存在預測價值仍需進一步擴大樣本量、納入更多因素進一步研究。

綜上所述，LODDS 分期是Ⅲ期直腸癌患者術后3年無疾病生存的獨立預后因素，對于預后評估具有重要意義。