胰十二指腸局部切除術(shù)后晚期直腸癌患者放化療預(yù)后與MRI指標的關(guān)聯(lián)研究

宋黎濤

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院 醫(yī)學(xué)影像科，上海200137)

局部晚期直腸癌的標準治療是新輔助放化療(CRT)和根治切除術(shù)[1]。這種結(jié)合高分辨率MRI的策略在局部控制方面展現(xiàn)出較大潛力[2]。由于MRI不能很好地區(qū)分纖維化與活腫瘤，經(jīng)照射的直腸癌再分期困難[3]。一部分患者會出現(xiàn)臨床完全緩解[4]。臨床完全緩解與病理完全緩解的相關(guān)性差[5]。影像相關(guān)的生物標記物與腫瘤具有一定相關(guān)性[6]，與治療失敗和耐藥性的不良結(jié)果相關(guān)[7,8]。通過使用紋理分析(TA)進行成像可以非侵入性地對異質(zhì)性進行量化。TA可以評估像素灰度強度的分布以及數(shù)字圖像的粗糙度和規(guī)律性[9]。本研究即調(diào)查直腸癌MR紋理分析(MRTA)是否可以預(yù)測長期生存。

1 材料與方法

1.1研究對象

本研究為回顧性研究，納入Ⅱ期和Ⅲ期MRI定義風險較小的患者，經(jīng)組織學(xué)證實為原發(fā)性非直腸轉(zhuǎn)移性腺癌，起源于肛門邊緣15 cm內(nèi)，并于2006年1月至2011年6月期間接受治愈性長期CRT治療。MRI定義的低風險特征是T3腫瘤直腸脂肪浸潤直徑> 5 mm，T4腫瘤，N1或N2腫瘤和具有受到威脅或涉及的周緣切除邊緣的腫瘤(CRM)。

1.2方法

1.2.1MR協(xié)議和采集參數(shù) 在相同的GE Sigma Genesis 1.5-T全身系統(tǒng)上采用軀干線圈(相控陣)和沒有靜脈對比增強的標準成像方案行MRI。CRT完成大約6周后進行胸部，腹部和盆腔核磁共振掃描的再分期CT檢查。在多學(xué)科小組審查后，為無反應(yīng)或有大量降期的患者安排手術(shù)。對部分緩解的患者進一步隨訪，第一次分期MRI后4周進行第二次MRI檢查。

1.2.2圖像解讀 規(guī)范治療前后T分期，并以T2加權(quán)圖像上相對于腸壁層的持續(xù)腫瘤信號強度的局部范圍的解釋為基礎(chǔ)。基線(mrN)和CRT(ymrN)后的淋巴結(jié)分期基于淋巴結(jié)邊界特征和信號強度的解讀。如果不規(guī)則邊界或混合信號強度出現(xiàn)，則認為節(jié)點為陽性。CRT對腫瘤的反應(yīng)由MRI確定，基于最初由Dworak描述的病理腫瘤消退級別(TRG)和在矢狀面中測量的最大腫瘤長度的修改的實體腫瘤響應(yīng)評估標準(RECIST)。

1.2.3MR紋理分析(MRTA) MRTA采用T2加權(quán)預(yù)處理和6周的post-CRT MRI。在胃腸放射科醫(yī)師(AA)的監(jiān)督下，在軸向圖像上手動描繪圍繞腫瘤區(qū)域的最大橫截面區(qū)域的感興趣區(qū)域(ROI)。使用專有的商用TEXRAD RESEARCH軟件，感興趣區(qū)在有9年TA經(jīng)驗的成像醫(yī)師(BG)的監(jiān)督下進行TA(圖1)。

圖1(a)對于基線MRI的中等紋理尺度的直腸癌的紋理分析。(b)用于中期MRI的中等紋理尺度的直腸癌的紋理分析

1.2.4切除標本的組織病理學(xué)檢查 組織病理學(xué)信息從機構(gòu)病理學(xué)數(shù)據(jù)庫中檢索。報告均包含組織病理學(xué)結(jié)果的標準數(shù)據(jù)庫。

1.2.5計算生存期 測量總生存期(OS)，無病生存期(DFS)和無復(fù)發(fā)生存期(RFS)。

1.3數(shù)據(jù)分析

統(tǒng)計分析使用R軟件和SPSS進行。連續(xù)變量用平均值和標準差表示，分類變量表示為百分比和95%置信區(qū)間。采用單變量Kaplan-Meier生存分析確定。P<0.05為統(tǒng)計學(xué)有意義的。

2 結(jié)果

2.1患者的基線特征和MRI放化療前和放化療后的特征

研究人群由56名患者組成(34名男性，22名女性)，平均年齡64±8.82歲。21%的患者(n=12)病理完全緩解(T0N0)。在23%的患者(n=13)中觀察到總復(fù)發(fā)。遠處和局部復(fù)發(fā)率為20%和5%。平均隨訪結(jié)果為47.2±18.2個月，36名(36/50,64%)患者存活并被檢查。

2.2患者的生存期、總生存期和治療前變量

單因素分析中，MRTA是OS的重要標志，MPP(細紋理比例)是最好的標記。陽性mrEMVI狀態(tài)和先兆mrCRM是重要的MR因素。主要并發(fā)癥的臨床變量也預(yù)測OS會更差，但由于這是術(shù)后而不是治療前或治療后因素，因此未包括在多變量分析中。在多變量分析中，細紋理尺度上的MPP，中等紋理尺度上的MPP和mrEMVI陽性狀態(tài)是OS的獨立預(yù)測因子(圖2)。

圖2Kaplan-Meier曲線在整體存活率方面顯示出明顯的差異：(a)細紋理處理前平均正像素(MPP)，(b)治療前平均處于中等紋理，(c)治療前外側(cè)靜脈侵入(mrEMVI)和(d)治療后外側(cè)靜脈侵入(ymrEMVI)，其log-rankP值分別為0.008,0.03,0.017和0.002

2.3治療后MRI和組織病理學(xué)參數(shù)明顯預(yù)測單因素分析中的總生存期(OS)，無病生存期(DFS)和無復(fù)發(fā)生存期(RFS)

紋理特征偏斜在精細紋理尺度上是治療后MRTA上OS的唯一單變量標記。在組織學(xué)變量中，只有ypCRM受累可預(yù)測OS。在多變量分析中，陽性的ymrEMVI狀態(tài)是OS的唯一獨立預(yù)測因子(表1)。

2.4患者的無病生存情況和治療前變量

在單變量分析中，先兆mrCRM和MRTA是DFS單因素分析的重要標志。在多變量分析中，精細紋理尺度上的MPP，中等紋理尺度上的平均MPP和先兆mrCRM是DFS的唯一獨立預(yù)測因子。在多變量分析中，粗紋理尺度的紋理參數(shù)熵和未經(jīng)過濾的峰度是RFS的獨立預(yù)測因子(圖3)。

3 討論

除了接受CRT的直腸癌的形態(tài)學(xué)MRI和組織病理學(xué)參數(shù)之外，這是第一項評估紋狀體特征的預(yù)后意義的研究。在預(yù)處理MRTA上，細膩紋理較低MPP是所有三種生存期的獨立預(yù)測因子。中等紋理較低的MPP是OS和DFS的獨立預(yù)測因子，而中等紋理的峰度是RFS的獨立預(yù)測因子。腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性由多種因素引起，如缺氧，壞死，血管生成和遺傳變異。缺氧和壞死反應(yīng)的腫瘤暗區(qū)數(shù)量增加后均值為負數(shù)。MPP只考慮大于零的像素，并減少暗區(qū)對直方圖平均值的影響。在K-RAS突變的結(jié)直腸癌中，MPP與缺氧呈負相關(guān)。低于閾值MPP值預(yù)測不好的結(jié)果。中等紋理尺度下，較低峰度的發(fā)現(xiàn)預(yù)示了治療后MRTA較差的DFS和RFS，這可能表明更多局灶性放射誘發(fā)的非活動性纖維化，與先前與肺癌的惡性結(jié)果相關(guān)[10]。在多變量分析中，治療后MR EMVI狀態(tài)是OS的獨立預(yù)測因子。這些結(jié)果與Chand等人的結(jié)果相似[11]。與ymrEMVI陰性腫瘤患者(79.8%)相比，ymrEMVI陽性的患者在3年時的DFS明顯更差(42.7%)。DFS的多因素分析中，CRT前后的MRI CRM狀態(tài)十分重要，而mrTRG和ymrEMVI對于單變量分析的DFS很重要。這與Taylor等[12]的先前數(shù)據(jù)類似。

表1 單因素分析顯示預(yù)測總生存期(OS)，無病生存期(DFS)和無復(fù)發(fā)生存期(RFS)的參數(shù)

圖3Kaplan-Meier曲線在無病生存率方面顯示出明顯的差異：(a)細紋理的治療前平均正像素(MPP)；(b)中等紋理前處理，(c)治療前周緣切除邊緣受累(mrCRM)，(d)中等紋理的治療后峰度和(e)治療后周緣切除邊緣受累(ymrCRM)，log-rankP值分別為0.022,0.007,0.006,0.009和0.019。

在直腸癌的不同MR紋理尺度上，缺乏已發(fā)表的研究證實腫瘤異質(zhì)性的組織學(xué)相關(guān)性。本文是關(guān)于直腸癌治療后MRTA生存率的探索性和假設(shè)生成的研究。然而，這些數(shù)據(jù)是基于一個研究中心的少數(shù)患者。使用相同的數(shù)據(jù)來判斷每個標記物的最佳臨界值，將人群分為良性的和惡性的預(yù)后組群，可能會導(dǎo)致結(jié)果被夸大。與CT或正電子發(fā)射斷層掃描相比，采集MRI參數(shù)可引入更高的信號強烈變異性，理論上可能會影響結(jié)果的重現(xiàn)性。

本研究表明，與標準的基于TNM的MR標準相比，高分辨率的治療前和治療后的CRM，EMVI狀態(tài)和MRTA的MRI評估要優(yōu)于獨立影像學(xué)標記，用于預(yù)測局部晚期直腸癌患者的生存期，故建議在進行手術(shù)和輔助化療之前，可以通過更加強化的個體化新輔助治療對該組的治療進行調(diào)整。