玻璃體腔注射抗VEGF聯合七葉洋地黃雙苷滴眼液治療滲出型老年黃斑變性的療效觀察

陳潔，周麗琴，章崢嶸

年齡相關性黃斑變性也稱衰老性黃斑變性或老年黃斑變性（AMD），是中老年人群常見的眼科疾病[1]。目前眼科臨床尚無AMD有效的根治方法，臨床防治方面主要包括常規應用抗氧化劑維生素 C和E等，也有對濕性型AMD采用放射線、激光及手術治療，但副作用大，危險性高，易復發，患者的接受度較低[2]。隨著對AMD研究的深入，有報道稱脈絡新生血管（CNV）是AMD視力減退的主要原因，因此也為抗VEGF應用于AMD的治療提供了理論依據[3]。本研究觀察玻璃體腔注射抗VEGF聯合七葉洋地黃雙苷滴眼液治療滲出型AMD的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集 2015年 1月至2016年1月浙江省嘉興市第一醫院收治的80例AMD患者，納入標準：符合中華醫學會眼科學分會眼底病學組《中國老年性黃斑變性臨床診斷治療路徑》AMD診斷標準[4]；熒光素眼底血管造影（FFA）檢查熒光素滲漏及黃斑區有CNV生成；最佳矯正視力＜0.2；患者同意治療方案并配合隨訪。排除：合并白內障、青光眼及糖尿病視網膜病變等其他眼科疾病；嚴重肝腎疾病。采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，各40例。觀察組男23例，女17例；患眼58只，左眼30只，右眼28只；年齡60～79歲，平均（64.56±4.71）歲。對照組男22例，女18例；患眼56只，左眼28只，右眼28只；年齡60～76歲，平均（65.55±4.54）歲。兩組一般資料差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法 對照組采用玻璃體腔注射抗VEGF治療，用藥前對患者進行詳細的常規檢查，患者取仰臥位，進行眼球表面麻醉，嚴格沖洗結膜囊，沖洗過程配合使用聚維酮碘。開瞼器常規開瞼，抗VEGF均采用雷珠單抗（Novartis Pharma Stein AG），采用1ml一次性注射器抽吸0.05ml藥物，注射位置選擇顳下方角鞏膜緣后3.5mm處。適時進行眼壓檢測，同時詢問患者的光感情況，當患者確認具有正常光感，且眼壓檢測結果正常，涂抹適量妥布霉素地塞米松眼膏（齊魯制藥有限公司）于結膜囊處，最后無菌紗布包封術眼。觀察組在對照組基礎上加用七葉洋地黃雙苷滴眼液治療（德國PharmaStullnGmbH），1～ 2滴/次，每天早中晚各1次。連續治療6個月，如出現最佳矯正視力下降10個字母，黃斑中央區厚度（CMT）增加100 m，發生新的熒光滲漏則再次注射。兩組均進行常規藥物治療，口服維生素E胭脂酸（浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠）100mg，3次/d，口服葡萄糖酸鋅（海南制藥廠有限公司）70 mg，2 次/d，連續使用兩個月。

1.3 觀察指標 治療前后測最佳矯正視力，包括數指/眼前、手動/眼前～ 0.02、0.02～0.1、0.1～0.4；CMT采用光學相干斷層掃描（OCT）檢查黃斑中心凹水平及垂直方位，運用OCT自帶測量軟件計算中心凹處視網膜色素上皮至視網膜內表面距離，即CMT；采用非接觸式眼壓計測算治療前后的眼壓；采用DCU12全數字彩色多普勒超聲診斷儀進行眼部掃描，記錄眼動脈（OA）、視網膜中央動脈（CRA）、收縮期峰值血流速度（PSV）、舒張末期血流速度（EDV）及阻力指數（RI）；治療期間隨訪，觀察不良反應發生情況。

1.4 統計方法 采用SPSS19.00統計軟件進行數據分析，計數資料以率表示，采用2檢驗；計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗；等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組注射次數及治療前后視力比較 觀察組注射（6.45±1.03）次，對照組注射（8.23±2.12）次，差異有統計學意義（t=5.453，P＜0.05）。兩組視力治療前后差異均有統計學意義（Z=0.654、0.326，均P＜0.05），且治療后觀察組顯著優于對照組（Z=0.312，P ＜ 0.05）。見表 1。

表1 兩組治療前后視力比較 眼

2.2 兩組治療前后CMT、眼壓比較 治療后觀察組CMT顯著低于對照組（t=9.545，P＜0.05），兩組治療后眼壓差異無統計學意義（t=1.432，P＞ 0.05）。見表2。

表2 治療前后CMT、眼壓比較

2.3 兩組治療前后眼部動脈血流動力學指標比較 兩組治療后OA、CRA PSV、EDV均顯著升高，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統計學意義（t≥5.061，均P＜0.05），兩組治療前后RI差異均無統計學意義（t≤1.776，均 P ＞ 0.05）。見表 3。

表3 兩組治療前后眼部動脈血流動力學指標比較

2.4 兩組不良反應發生情況比較 觀察組高眼壓3例，瘙癢2例，視網膜充血2例；對照組高眼壓2例，瘙癢1例，視網膜充血1例；兩組不良反應發生情況差異無統計學意義（2=0.043，P＞0.05）。

3 討論

AMD患者發病年齡多為50歲以上，發病早期無明顯自覺癥狀[5]，隨病情發展出現進行性視力損害，病變發展到一定程度后患眼出現視物模糊、中心視力減退及視物變形。AMD在部分歐美國家是＞65歲老人喪失視力的首要原因[6]。AMD發病率及致盲率隨年齡增長而增加，已成為當前我國老年人防盲的突出問題[7]。目前，大多數關于AMD視力減退的機制的研究均證實CNV導致AMD視力減退、CMT變厚的主要原因，而眼內組織VEGF的過量表達是CNV形成的病理基礎，基于此原理臨床已將抗VEGF藥物用于AMD的治療。Narayan等[8]研究顯示雷珠單抗配合常規口服藥物治療AMD后CMT降幅達43.23%，視力也得到明顯改善。

雷珠單抗是眼科常用的單克隆抗體片段的重組體，分子質量較小，這一優點使得雷珠單抗對視網膜組織滲透性與穿透力較強，注入玻璃體腔后生物利用度達到50%～60%[9]。雷珠單抗具有更廣泛的作用位點，對多個生物學活性的VEGF-A 異構體的良好親和力[10]，對VEGF-A與同源受體VEGFR-1及VEGFR-2的結合具有抑制作用，達到減少新生血管及微血管瘤的目的。但值得注意的是雷珠單抗無法從根本上減少VEGF的生成，長期、重復注射加重炎癥等并發癥。本研究顯示觀察組各項指標改善情況更佳，這主要與中藥藥物滴眼液的協同作用有關。

七葉洋地黃雙苷滴眼液由德國研究者研制，主要成分為洋地黃與七葉苷，在歐美國國家已得到成熟運用[11]，其液入眼后參與眼部多條體液循環到達眼底而發揮藥效，牛靜宜等[12]研究證實七葉亭苷對脈絡膜、視網膜微循環具有增強作用，洋地黃能夠激活視網膜色素上皮酶增加其活性，增加視網膜色素上皮細胞（RPE）功能，恢復受到損傷但未死亡神經細胞[13]。本研究結果顯示觀察組眼部主要動脈PSV、EDV均高于對照組，表明聯合七葉洋地黃雙苷滴眼液能更顯著的改善視網膜、脈絡膜血流動力學；進而對血管內皮細胞的功能產生調節作用，以增強組織細胞新陳代謝，細胞營養充足更利于病理組織修復，促進視功能恢復。