門(mén)冬胰島素聯(lián)合Det或NPH對(duì)妊娠合并糖尿病患者胰島素水平、血糖水平及妊娠結(jié)局的影響

毛帥帥

妊娠合并糖尿病是在妊娠期間出現(xiàn)的糖尿病或葡萄糖耐量異常。研究發(fā)現(xiàn)妊娠合并糖尿病患者的妊娠結(jié)局與正常妊娠婦女相比，前者母嬰圍產(chǎn)期流產(chǎn)、早產(chǎn)、巨大兒、胎兒先天性畸形等發(fā)生率更高[1]。控制血糖首先要糾正孕婦不良飲食及作息習(xí)慣，但對(duì)于系統(tǒng)化生活習(xí)慣干預(yù)治療而血糖仍不能達(dá)標(biāo)或控制不佳的妊娠合并糖尿病患者而言，最佳治療手段為注射胰島素穩(wěn)定血糖。胰島素種類(lèi)繁多，不同胰島素治療糖尿病的效果及不良反應(yīng)不同。本文以80例妊娠合并糖尿病患者為研究對(duì)象，采用前瞻性、對(duì)比研究法分析了冬門(mén)胰島素基礎(chǔ)上聯(lián)合地特胰島素（Det）或聯(lián)合精蛋白生物合成人胰島素（NPH）對(duì)患者血糖水平、基礎(chǔ)胰島水平及妊娠結(jié)局的影響。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)[2-3]：根據(jù)2014年版《妊娠合并糖尿病診治指南》確診的妊娠合并糖尿病患者；患者經(jīng)嚴(yán)格飲食治療12周后血糖仍不達(dá)標(biāo)；年齡2～42歲；孕周30～36周；能保持恒定且規(guī)律的飲食運(yùn)動(dòng)習(xí)慣；符合胰島素使用指征。排除標(biāo)準(zhǔn)[4-5]：未簽署知情同意書(shū)；經(jīng)胰島素注射仍無(wú)法穩(wěn)定血糖；合并嚴(yán)重肝、心、腎等疾病、造血系統(tǒng)疾病；精神病史；惡性腫瘤患者。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，為前瞻性研究。妊娠合并糖尿病的篩查：孕婦飲下50 mg糖水，1 h后抽空腹靜脈血檢驗(yàn)血糖水平，＞140mg/dl則為可疑妊娠合并糖尿病；進(jìn)一步做100 mg葡萄糖耐量測(cè)試（OGTT），空腹靜脈血一次，喝下100 mg葡萄糖水，在飲下后的0.5、1、2和3h各抽血1次，每次2ml，檢驗(yàn)血糖。靜脈空腹血糖≥7.0 mmol/L或OGTT檢測(cè)2 h血糖≥11.1mmol/L，判定為糖尿病。

1.2 一般資料 根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)于2016年4月至2017年4月納入浙江省長(zhǎng)興縣人民醫(yī)院80例妊娠合并糖尿病患者，用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。觀察組40例，年齡20～42歲，平均（26.43±2.19）歲；孕周25～35周，平均（32.18±3.11）周；體質(zhì)量60 ～76kg，平均（69.71±3.43）kg。對(duì)照組 40例，年齡 23～ 40歲，平均（26.37±3.62）歲；孕周 26～ 36周，平均（32.57±2.78）周；體質(zhì)量 62～ 78 kg，平均（70.32±4.14）kg。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 方法 根據(jù)患者參與研究時(shí)的血糖水平，餐前5 min行門(mén)冬胰島素注射液皮下注射治療[（國(guó)藥準(zhǔn)字：J20100036；分裝企業(yè)：諾和諾德（中國(guó)）制藥有限公司；藥品特性：生物制品，100U/ml，3ml]，初始劑量為患者所需劑量的1/3，每天總量為0.3～0.8U·kg－1·d－1，以控制餐后血糖。觀察組睡前皮下注射Det注射液[國(guó)藥準(zhǔn)字：J20090100；分裝企業(yè)：諾和諾德（中國(guó)）制藥有限公司；藥品特性生物制品，每支300U/3ml]。對(duì)照組睡前皮下注射N(xiāo)PH[國(guó)藥準(zhǔn)字：J20100116；分裝企業(yè)：諾和諾德（中國(guó)）制藥有限公司；藥品特性：化學(xué)藥品，3ml:300IU]。Det、NPH 初始劑量均為0.1～0.2 U·kg－1·d－1。胰島素用量調(diào)整：每天觀察患者3餐后2 h血糖（2 hPG），以此為參考調(diào)整門(mén)冬胰島素用量，檢測(cè)餐前血糖和空腹血糖，以此為參考調(diào)整NPH及Det用量，每2～3天調(diào)整1次，每次調(diào)整計(jì)量為2～4 U，并視患者具體情況調(diào)整計(jì)量[6]。兩組均治療12周。

1.4 觀察指標(biāo) 以治療前（治療前 1周）、治療7 d后時(shí)和治療12周后（完成12周治療）為觀察時(shí)間點(diǎn)。血糖觀察：治療前后用美國(guó)強(qiáng)生穩(wěn)豪血糖儀檢測(cè)患者2 hPG、空腹血糖（FBG）。使用高效液相色譜儀檢測(cè)兩組糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。胰島素觀察：治療前后經(jīng)胰島素釋放法檢測(cè)FINS水平，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）（HOMA-IR=FBG×FINS/22.5）；計(jì)算胰島素分泌指數(shù)（HOMA-B）[HOMA-B=20×FINS/（FBG－ 3.5）][7]。檢測(cè)糖負(fù)荷后 30minI30/G30（胰島素凈增值與葡萄糖凈增值之比）。對(duì)比兩組胰島B細(xì)胞功能指數(shù)，MBCI=（FPG×FINS）/（PG2h+PG1h-2xFPG）[8]。記錄兩組患者血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、第7天時(shí)胰島素使用量。記錄兩組妊娠結(jié)局。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料比較采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后FBG、2hPG、HbA1c水平對(duì)比 觀察組血糖全部達(dá)標(biāo)時(shí)間為（6.76±1.45）d，對(duì)照組為（9.09±0.65）d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.98，P＜0.05）。兩組治療前FBG、2 hPG、HbA1c差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療7d后，觀察組FBG水平低于對(duì)照組（P＜0.05）；治療7 d、治療12周后，觀察組2 hPG水平均低于對(duì)照組（均P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療7d后胰島素使用情況對(duì)比 觀察組胰島素共用（42.00±5.92）U/d，對(duì)照組為（38.26±9.85）U/d；兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.06，P＜0.05）。觀察組Det用量為（13.60±3.05）U/d，對(duì)照組精蛋白生物合成胰島素用量為（7.22±1.98）U/d，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=11.10，P＜0.05）。

2.3 兩組治療前后空腹胰島素水平、胰島B細(xì)胞功能比較 兩組治療前FINS、MBCI、HOMA-IR、HOMA-B、I30/G30差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療7d后，觀察組患者HOMA-B高于對(duì)照組（P＜0.05）；觀察組治療12周后FINS、MBCI、HOMA-B、MBIC均高于對(duì)照組（均P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組孕婦低血糖發(fā)生率比較 觀察組低血糖發(fā)生率為5.00%（2/40），對(duì)照組為17.50%（7/40），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=8.26，P ＜ 0.05）。

2.5 兩組妊娠結(jié)局對(duì)比 兩組妊娠結(jié)局各項(xiàng)指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

妊娠糖尿病、2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展均與胰島素抵抗和胰島素分泌異常密切相關(guān)，或與胰島素分泌缺乏有關(guān)。而以上均與患者胰島B細(xì)胞功能異常有關(guān)，對(duì)其胰島B細(xì)胞功能進(jìn)行評(píng)估是了解患者基礎(chǔ)胰島素水平的重要途徑[9]。本研究評(píng)估胰島 B細(xì)胞功能的指數(shù)包括HOMA-B，該指標(biāo)主要是評(píng)估胰島B細(xì)胞功能同時(shí)評(píng)估對(duì)調(diào)節(jié)胰島素敏感性的影響，使研究結(jié)果更接近真實(shí)[10]。考慮只有葡萄糖負(fù)荷檢測(cè)才能暴露胰島B細(xì)胞衰竭情況，只檢測(cè)患者空腹胰島素只能片面反應(yīng)患者胰島 B細(xì)胞功能。所以，本研究中使用的計(jì)算方法計(jì)算HOMA-B可能會(huì)高估胰島B細(xì)胞功能，是本文的不足之處[11]。I30/G30是評(píng)估B細(xì)胞功能損傷的敏感指標(biāo)，該指數(shù)能較好反應(yīng)早期胰島素分泌功能，但在使用時(shí)可存在胰島素抵抗干擾。MBCI在前暫行研究資料中被發(fā)現(xiàn)能預(yù)測(cè)皮馬印第安IGT人群糖尿病發(fā)生[12]。HOMAIR是胰島素敏感性評(píng)估指標(biāo)，簡(jiǎn)單可靠，常使用于大樣本流行病學(xué)調(diào)查。本研究發(fā)現(xiàn)治療12周后兩組胰島B細(xì)胞功能指標(biāo)均得到一定程度改善，這是因?yàn)橐葝u素治療能糾正內(nèi)源性胰島素缺乏，使高血糖對(duì)B細(xì)胞毒性作用減輕，從而減輕B細(xì)胞負(fù)擔(dān)，使B細(xì)胞恢復(fù)，提高患者胰島素分泌能力，維持一定胰島素水平[13]。本文結(jié)果提示觀察組改善患者空腹胰島素和胰島素分泌的效果更好，即緩解了胰島抵抗和胰島素分泌缺乏情況，又提高了胰島B細(xì)胞功能。這提示Det胰島素使患者近期及遠(yuǎn)期胰島素水平得到更好維持。

胰島B細(xì)胞功能與妊娠糖尿病患者餐后血糖水平密切相關(guān)，胰島B細(xì)胞損傷越重則患者餐后血糖上升幅度越大；改善胰島B細(xì)胞功能是改善妊娠期糖尿病患者2hPG水平并維持正常2 hPG水平的重要途徑。故觀察組治療7 d后及治療12周后2hPG均低于對(duì)照組（均P＜0.05）。拾莉等[14]在妊娠糖尿病患者中設(shè)立Det組和NPH組，發(fā)現(xiàn)使用Det的組中 HbA1c≤6.0%的患者在妊娠第36周時(shí)占比高達(dá) 41%，而 NPH組HbA1c≤6.0%的患者在妊娠第36周時(shí)占比僅32%（P＜0.05）。本研究中觀察組治療7 d后FBG低于對(duì)照組（P＜0.05）。這提示Det更利于整體血糖的控制，故觀察組血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間較對(duì)照組短（P＜0.05）。原因有：（1）Det為長(zhǎng)效胰島素，NPH為中效胰島素，引起前者維持時(shí)間更久，穩(wěn)定性更好，利于血糖和胰島素的長(zhǎng)期控制[15]。Det之所以延遲是因?yàn)樽⑸浜驞et形成雙流具體，與白蛋白進(jìn)行可逆性結(jié)合，只有通過(guò)緩慢放出的游離單體方可穿透血管進(jìn)入血液[16]。（2）NPH是懸濁液，有效時(shí)間為12～18 h，為了擴(kuò)大覆蓋時(shí)間確保降糖效果，需要增加注射次數(shù)，而Det有效時(shí)間為24 h。余天強(qiáng)等[20]研究就指出NPH治療妊娠糖尿病時(shí)每天注射次數(shù)為（4.2±0.3）次，而Det為（3.2±0.5）次，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。本研究中觀察組低血糖發(fā)生率為7.50%，對(duì)照組為20.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；這提示Det胰島素的安全性較NPH高。本研究結(jié)果還顯示兩組母嬰結(jié)局差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這提示兩種聯(lián)合用藥對(duì)母嬰結(jié)局的影響相當(dāng)。

表1 兩組治療前后FBG、2 hPG、HbA1c水平比較

表2 兩組治療前后FINS、MBCI、HOMA-IR、HOMA-B、I30/G30對(duì)比

表3 兩組妊娠結(jié)局比較

綜上，Det和NPH雖都有較好的妊娠糖尿病血糖控制效果，有利于維持基礎(chǔ)胰島水平，但前者更利于控制餐后血糖、空腹血糖，改善胰島B細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)胰島素分泌和胰島素抵抗，不增加不良妊娠結(jié)局，安全性高，適合長(zhǎng)期用藥。