噻托溴銨吸入粉劑聯合小劑量阿奇霉素治療穩定期支氣管擴張癥的效果觀察

邱麗娟，張淵，董丹華，魏志平

支氣管擴張癥是一種常見的慢性呼吸道疾病。持續存在的氣道炎癥破壞管壁平滑肌、彈力纖維甚至軟骨，使管壁支撐結構削弱，最終形成支氣管持久性擴張，嚴重損害患者肺組織和功能，影響生活質量，造成沉重的社會經濟負擔。本病治療的目的多以控制急性感染為主，對穩定期治療常被忽視。近年來有研究結果顯示，支氣管擴張癥穩定期存在的慢性炎癥可促使支氣管擴張癥病情發展。而且，由于支氣管的持續性炎癥反應，部分患者可出現可逆性的氣流阻塞和氣道高反應[1]。本研究對穩定期支氣管擴張患者使用噻托溴銨粉吸入劑聯合小劑量阿奇霉素治療，觀察其療效及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2014年 1月至2016年12月寧波市鎮海龍賽醫院呼吸科收治的支氣管擴張癥患者82例，均經過急性期治療病情控制穩定，且簽署知情同意書。按照患者住院號碼隨機分為觀察組和對照組，各41例。其中觀察組男25例，女16例；年齡40～81歲，平均（52.1±8.2）歲；病程3～50年；既往吸煙者20例。對照組男23例，女18例；年齡38～80歲，平均（51.2±9.1）歲；病程4.5～48年；既往吸煙者19例。兩組一般資料差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 入選標準 （1）符合支氣管擴張癥診斷標準[1]；（2）能配合肺功能檢查，（3）近 3 個月未使用過吸入型支氣管擴張劑及服用大環內酯類藥物；（4）無嚴重呼吸衰竭及心力衰竭，無嚴重冠心病及肝、腎功能不全等合并癥；（5）對抗膽堿能藥物及大環內酯類藥物無過敏；（6）患者依從性好。

1.3 方法 對照組給予常規祛痰藥物桉檸蒎腸溶膠囊0.3g，3次/d，口服。觀察組在常規祛痰治療的基礎上予噻托溴銨吸入粉劑（江蘇正大天晴藥業，批號：180130202）18 g，1 次/d，晨起吸入，同時口服阿奇霉素腸溶膠囊（浙江眾益藥業，批號：180301）1 000 mg/周，晨起飯后服用。療程為6個月。所有患者在觀察期間如出現急性加重予以短期靜脈抗生素、多索茶堿針應用，緩解后即停藥，觀察組原有用藥在急性加重期仍繼續應用。

1.4 觀察指標 （1）臨床癥狀，包括患者每天痰量，急性加重次數；（2）呼吸困難評分，采用英國醫學研究委員會推薦的呼吸困難量表進行評價[2]；（3）肺功能檢查：包括1s用力呼氣容積（FEV1）及1s用力呼氣容積占用力肺活量比值（FEV1/FVC）；（4）不良反應：包括消化道癥狀，口干，尿潴留，肝、腎功能異常等。

1.5 統計方法 采用SPSS 17.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后急性加重次數、痰量及呼吸困難評分比較 兩組治療前急性加重次數、痰量及呼吸困難評分差異均無統計學意義（t≤1.92，均P＞ 0.05）；兩組治療后急性加重次數、痰量及呼吸困難評分差異均有統計學意義（t≥3.327，均P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后肺功能比較 兩組治療前FEV1及FEV1/FVC差異均無統計學意義（t≤1.58，均P＞0.05），兩組治療后FEV1及FEV1/FVC差異均有統計學意義（t=2.413、2.083，均P＜0.05）。見表2。

2.3 不良反應 觀察組在治療期間有3例出現惡心、食欲減退，在繼續服藥2周后癥狀減輕未影響繼續治療，2例出現輕微尿潴留，5例出現輕微口干，均未影響治療；觀察組所有患者用藥期間隨訪肝腎功能，均未出現異常。

表1 兩組治療前后急性加重次數、痰量及呼吸困難評分比較

表2 兩組治療前后肺功能比較

3 討論

支氣管擴張是慢性氣道損傷引起支氣管管壁肌肉和彈力支撐組織破壞所導致的一支或多支支氣管不可逆性擴張。支氣管肺組織的反復感染和支氣管阻塞，兩者相互作用，互為因果，促使支氣管擴張的發生和進展。有研究發現，支氣管擴張癥穩定期患者氣道炎癥反應仍處于較高水平，且以中性粒細胞浸潤為主[3]。全球4個支氣管擴張中心分離出穩定期支氣管擴張患者最常見的致病菌是流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌及肺炎鏈球菌[4]。阿奇霉素是新型的大環內酯類藥物，不僅對G+球菌、厭氧菌、支原體及衣原體有作用，對部分甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、化膿性鏈球菌及卡他莫拉菌等均有較好作用。此外，阿奇霉素除具有上述抗菌活性外，還具有以下特點：能抗銅綠假單胞菌的生物被膜，通過以劑量依賴的方式抑制藻酸鹽的產生，降低含有銅綠假單胞菌介質的黏度，從而增強對細菌的清除率[4]；此外，還具有不依賴于其抗菌活性的一系列類似激素樣抗炎作用，能調節細胞免疫功能，使機體有更好的抗病毒能力，從而減少后期病毒的反復感染[5]。

由于支氣管的持續性炎癥反應，部分支氣管擴張癥患者出現可逆性的氣流阻塞和氣道高反應性。有研究發現，支氣管擴張癥患者肺功能呈持續性下降趨勢，FEV1每年下降約50ml[6]。噻托溴銨吸入粉劑是一種長效抗膽堿能藥物，它通過選擇性阻斷呼吸道平滑肌上M受體而發揮長效支氣管擴張效應。越來越多的研究表明，噻托溴銨在調節氣道炎癥和重塑方面起到了一定作用[7]，但它與阿奇霉素相比，缺乏免疫調節和破壞生物被膜的作用[8]。

本研究結果顯示，噻托溴銨吸入粉劑聯合小劑量阿奇霉素腸溶膠囊治療穩定期支氣管擴張癥，兩藥疊加起正協同作用，結果發現觀察組用藥期間咳痰量明顯減少，急性加重次數減少，改善了活動時呼吸困難癥狀，并對肺功能指標FEV1及FEV1/FVC有明顯提高。在一定程度上提高了患者的生活質量，同時減少了因急性加重時的醫療支出，減輕了患者的經濟負擔。而且觀察組在觀察期間雖出現了惡心、口干、食欲減退及輕度尿潴留等癥狀，但無一例退出，且均未出現肝、腎功能的損害，故兩藥長期使用安全性好。但由于本研究樣本量小，且觀察時間短，尚需進一步擴大樣本量，延長治療時間，進一步觀察遠期效果。