EGFR-TKI靶向治療對是否伴惡性胸腔積液非小細胞肺癌患者的療效比較

曾茄，馬兵，石平，趙世財，李知書

廣元市中心醫院呼吸科，四川 廣元628000

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是臨床常見的呼吸系統惡性腫瘤，大多起源于支氣管黏膜上皮，其發病率和病死率均較高[1]。晚期NSCLC患者常出現惡性胸腔積液等并發癥，與腫瘤轉移有關。惡性胸腔積液持續增多不僅大量消耗機體的營養物質，還可影響患者的心肺功能，導致胸悶、心悸等不適癥狀，嚴重降低患者生活質量，往往預示著預后不良[2]。表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制藥（epidermal growth factor receptortyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）是一種小分子抗腫瘤藥物，通過與三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）競爭結合于細胞膜表皮生長因子受體的酪氨酸區域而抑制腫瘤細胞的增殖[3]。對于身體狀態不適合手術治療或全身化療的晚期NSCLC患者而言EGFR-TKI靶向治療不失為一個良好的選擇。本研究探討了EGFR-TKI靶向治療對是否伴惡性胸腔積液NSCLC患者的療效差異，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2017年5月廣元市中心醫院呼吸科診治的晚期NSCLC患者的病歷資料進行回顧性分析。納入標準：①NSCLC的診斷參考《外科學》第八版[4]，所有患者均經過病理學檢查證實，病理學類型為腺癌；②胸腔積液經過超聲及胸腔積液檢查證實為肺癌惡性胸腔積液；③患者年齡19～79歲；④TNM分期為Ⅳ期；⑤東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分≤2分；⑥具有影像學可測量的實體病灶；⑦生存時間≥3個月。排除標準：①轉移性肺癌；②具有出血傾向，使用抗凝藥物治療；③伴有其他部位惡性腫瘤；④既往具有肺部手術史。共納入120例患者，根據患者是否伴有惡性胸腔積液分為A組（伴有胸腔積液）66例和B組（不伴有胸腔積液）54例。A組66例患者中，男39例，女27例；年齡49～77歲，平均（60.0±12.8）歲；ECOG評分：0～1分29例，2分37例；EGFRTKI治療：吉非替尼40例，厄洛替尼26例；EGFR突變48例。B組54例患者中，男32例，女22例；年齡50～77歲，平均（61.4±9.8）歲；ECOG評分：0～1分24例，2分30例；EGFR-TKI治療：吉非替尼34例，厄洛替尼20例；EGFR突變42例。兩組患者的臨床特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法

所有患者均采用基礎治療+EGFR-TKI治療，在確診后部分患者口服吉非替尼250 mg/d，頓服，部分患者口服厄洛替尼150 mg/d，頓服。對不良反應嚴重者給予常規補液、止吐等對癥支持治療。合并胸腔積液患者均經B超定位，確定最佳穿刺點，常規消毒、麻醉后行中心靜脈導管置入進行胸腔引流。首次引流量≤500 ml，此后每次引流量不超過1000 ml，于1～3天內將胸腔積液引流干凈。影像學檢查提示肺復張良好后，拔除引流管。所有患者均連續治療3個月后評價療效。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組患者治療前、治療3個月后的Karnofsky（KPS）評分、血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、鱗狀上皮細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）、神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平的變化。分別于治療前、治療3個月后抽取患者空腹靜脈血，3000 r/min離心分離血清，采用化學發光酶聯免疫法檢測血清CEA、SCC、NSE、VEGF水平，檢測儀器為美國BIO-TEK全自動酶標儀。試劑盒均購自南京建成生物工程研究所，嚴格按照試劑盒說明書操作。

參照WHO實體瘤療效評價標準[3]評價療效：完全緩解（CR），可見病灶完全消失，維持1個月以上；部分緩解（PR），腫瘤最大徑及最大垂直徑的乘積縮小≥50%；疾病穩定（SD），腫瘤最大徑及最大垂直徑的乘積縮小＜50%，或增大＜25%；疾病進展（PD），患者出現1個或多個病灶的腫瘤最大徑及最大垂直徑的乘積≥25%。緩解率=（CR+PR）例數/總例數×100%；總有效率=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。

不良反應參照WHO不良反應5級分級標準[4]：0級，無不良反應；1級：輕度不良反應；2級：中度不良反應；3級：重度不良反應；4級：有嚴重并發癥。

1.4 統計學方法

采用SPSS 16.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

A組患者的緩解率為50.00%（33/66），總有效率為81.82%（54/66），均低于B組的70.37%（38/54）、94.44%（51/54），差異均有統計學意義（χ2=5.101、4.329，P=0.024、0.037）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效

2.2 血清腫瘤標志物水平的比較

治療前，A組和B組患者的血清CEA、SCC、NSE、VEGF水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的血清CEA、SCC、NSE、VEGF水平均較本組治療前降低（P＜0.05），且A組患者的血清CEA、SCC、NSE、VEGF水平均明顯高于B組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表2）

2.3 KPS評分的比較

治療前、治療后兩組患者的KPS評分比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），但A組患者治療前后的KPS評分差值明顯低于B組患者，差異有統計學意義（P＜0.01）；兩組患者治療后的KPS評分均較本組治療前提高，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物水平的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物水平的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

組別A組（n=66）B組（n=54）t值P值CEA（ng/L）治療前45.6±5.9 47.1±6.6 1.313 0.192治療后32.1±6.0*24.8±6.4*6.434＜0.01 SCC（ng/L）治療前39.5±5.0 41.3±7.0 1.640 0.104治療后24.7±5.6*18.3±4.7*6.688＜0.01 NSE（ng/L）治療前39.3±7.4 41.0±7.8 1.222 0.224治療后25.6±6.6*19.5±5.2*5.53＜0.01 VEGF（mg/L）治療前177.6±18.0 182.6±21.3 1.394 0.166治療后139.5±11.0*113.0±12.4*12.397＜0.01

表3 兩組患者治療前后KPS評分的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后KPS評分的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

組別A組（n=66）B組（n=54）t值P值治療前65.5±6.2 68.1±5.9 2.335 0.021治療后71.2±5.7*77.0±6.3*5.288＜0.01差值5.7±1.6 8.9±2.5 8.492＜0.01

2.4 不良反應發生情況的比較

A組和B組患者的各項不良反應發生情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者不良反應發生情況

3 討論

NSCLC已經成為中國腫瘤患者死亡的首要原因，近年來其發病率仍呈上升趨勢[5]。肺癌晚期患者腫瘤可阻塞壁層胸膜血管、淋巴管，阻礙胸腔積液的回流和吸收，并增加毛細血管通透性而產生胸腔積液，常伴有胸悶、心悸、無法平臥等癥狀[6]。NSCLC患者一旦出現惡性胸腔積液，往往提示預后不佳，如得不到及時、有效的治療，隨著疾病進展，易造成呼吸循環功能障礙、低蛋白血癥，使患者的生存時間縮短[7]。本研究中治療前伴有胸腔積液患者的KPS評分低于不伴有胸腔積液患者，也充分證實了出現胸腔積液后患者的全身狀況更差。

EGFR-TKI是近年來研發問世的新型抗腫瘤藥物，通過與ATP競爭結合于細胞膜表皮生長因子受體的酪氨酸區域而抑制腫瘤細胞的增殖，其代表藥物包括厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼等[8]。EGFR-TKI對肺癌的治療效果已得到公認，對肺癌術后患者或無法行手術治療的晚期肺癌患者可獲得良好的疾病控制效果[9]。

本研究創新性地探討了EGFR-TKI對伴有和不伴有胸腔積液的NSCLC患者的治療效果，發現伴有胸腔積液患者的緩解率、總有效率均低于不伴有胸腔積液者。這是由于腫瘤組織直接侵犯胸膜血管、淋巴管，釋放大量的炎性介質，增加毛細血管通透性和胸膜表面通透性，大量液體、蛋白滲出，積存于胸腔。吉非替尼、厄洛替尼通過抑制表皮生長因子受體酪氨酸激酶而阻礙腫瘤細胞的生長、轉移和新生血管形成，在一定程度上預防腫瘤復發、轉移和胸腔積液的形成[10]。但伴有胸腔積液患者的全身狀況較差，多伴有低蛋白血癥等，自身免疫功能低下，因此治療效果較差。

CEA是一種具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，屬于廣譜腫瘤標志物[11]。SCC最早用于診斷鱗癌，其血清濃度隨著病情加重而升高[12]。NSE是神經元、神經內分泌細胞特有的酸性蛋白酶，也是小細胞肺癌的重要標志物[13]。VEGF在胸腔積液形成的病變過程中起重要作用，通過刺激胸膜上腫瘤新生血管的形成而促進肺癌的胸膜轉移和侵襲[14]。VEGF還可導致胸膜上毛細血管的通透性增加，加快胸腔積液的形成[15]。本研究對上述實驗室血清腫瘤標志物水平檢測結果也證實，治療后兩組患者的血清腫瘤標志物水平均較治療前降低，伴有胸腔積液患者的血清CEA、SCC、NSE、VEGF水平均明顯高于不伴有胸腔積液者。這一結果提示，吉非替尼、厄洛替尼對NSCLC患者的病情均有一定的控制效果，但對不伴胸腔積液的患者效果更好，這可能與不伴有胸腔積液患者的自身狀況更好，機體自身抗腫瘤能力更強有關。

本研究中伴有胸腔積液患者治療前后KPS評分差值明顯低于不伴有胸腔積液患者。這是由于大量胸腔積液可引起壓迫性肺不張、限制通氣功能障礙、回心血量減少等病理改變，直接影響患者的呼吸、循環功能。此外惡性腫瘤慢性耗損和大量胸腔積液的形成導致低蛋白血癥，進而導致患者全身狀況的進一步下降。

綜上所述，EGFR-TKI靶向治療對是否伴惡性胸腔積液NSCLC患者均具有一定的臨床效果，但是對不伴胸腔積液的患者效果更好，患者的KPS評分提高的更多。