血清CEA、NSE、CYFRA21- 1與肺癌化療療效的關系研究

宋琪，劉霞，宋立業，張海梅

青島市腫瘤醫院腫瘤內科，山東 青島266042

肺癌是呼吸系統最常見的惡性腫瘤，隨著人們生活習慣及生存環境的改變，肺癌的發病率和病死率都呈逐漸升高的趨勢，嚴重威脅著人們的生命安全。肺癌包括非小細胞肺癌和小細胞肺癌，非小細胞肺癌又可分為鱗癌、腺癌、大細胞癌[1]。肺癌早期多缺乏典型臨床癥狀，患者就診時多已進展到晚期，手術切除已無法根治，生存率較低。現臨床中化療仍然是治療晚期肺癌的主要方法，對化療療效的監測也是臨床工作者密切關注的問題。目前，療效評價多依賴于基于影像學的實體瘤療效評價標準，但此種方式操作不夠簡便且具有一定不良反應，存在一定的局限性。有研究報道，外周血腫瘤標志物檢測對于評價化療療效有重要作用，且方便、價格低廉、無不良反應[2-4]。本研究探討了肺癌患者化療前后外周血癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、神經元特異性烯醇化酶（neuron specificity enolase，NSE）、細胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1）與化療療效的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年3月至2017年8月青島市腫瘤醫院收住院治療的肺癌患者的臨床資料。納入標準：①經病理學或細胞學檢查，確診為肺癌；②依據國際抗癌聯盟（the Union for International Cancer Control，UICC）分期標準，肺癌分期屬于Ⅲb～Ⅳ期，手術禁忌；③患者均為初次治療，生存期＞3個月；④無化療禁忌癥。排除標準：①既往有抗腫瘤治療史；②化療期間同時接受放射治療；③患者一般狀況差，合并糖尿病、腦出血、腦梗死等疾病；④凝血功能異常，肝腎功能、心功能嚴重不全患者。共納入患者90例，其中男51例，女39例；年齡35～72歲，平均（51.4±8.9）歲；TNM分期：Ⅲb期41例，Ⅳ期49例；病理類型：腺癌31例，鱗癌42例，小細胞肺癌17例。

1.2 治療方法

所有患者化療前均完善相關檢驗檢查，化療前進行常規抗過敏預處理，化療過程中根據患者具體情況進行對癥治療。肺鱗癌患者采用順鉑聯合吉西他濱（GP）化療方案，吉西他濱1000 mg/m2，第1、8天靜脈滴注；順鉑 20 mg/m2，第 1～3天靜脈滴注。肺腺癌患者采用長春瑞濱聯合順鉑（AP）化療方案，長春瑞濱25 mg/m2，第1、8天靜脈滴注；順鉑75 mg/m2，第1天靜脈滴注。小細胞肺癌患者采用依托泊苷聯合順鉑（EP）化療方案，依托泊苷100 mg/m2，第1～5天靜脈滴注；順鉑 50 mg/m2，第1天靜脈滴注。21天為一個周期，治療4個周期后統計分析患者近期療效及血清腫瘤標志物CEA、NSE、CYFRA21-1水平變化情況。

1.3 評價標準

療效評價標準參考實體瘤療效評價標準[5]：完全緩解（complete response，CR），腫瘤完全消失，腫瘤不能被顯示；部分緩解（partial response，PR），腫瘤明顯縮小，體積比治療前減少≥50%；疾病穩定（stable disease，SD），腫瘤體積比治療前減少＜50%或增大＜25%；疾病進展（progressive disease，PD），腫瘤體積比治療前增大≥25%或出現新發病灶。

各血清腫瘤標志物的正常參考值：CEA正常值為 0～8 ng/ml；NSE正常值為 0～16.3 ng/ml；CYFRA21-1正常值為0～3.3 ng/ml。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組比較采用配對樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同病理類型肺癌患者化療前腫瘤標志物水平的比較

肺腺癌CEA水平均高于肺鱗癌和小細胞肺癌，差異均有統計學意義（P＜0.05）；肺鱗癌和小細胞肺癌CEA水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。小細胞肺癌NSE水平均高于肺鱗癌和肺腺癌，肺腺癌NSE水平高于肺鱗癌，差異有統計學意義（P＜0.05）。肺鱗癌CYFRA21-1水平高于肺腺癌和小細胞肺癌，差異均有統計學意義（P＜0.05）；肺腺癌和小細胞肺癌CYFRA21-1水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。（表1）

表1 不同病理類型肺癌患者化療前腫瘤標志物水平的比較（ng/ml，±s）

表1 不同病理類型肺癌患者化療前腫瘤標志物水平的比較（ng/ml，±s）

注：a與肺鱗癌比較，P＜0.05；b與肺腺癌比較，P＜0.05

病理類型肺鱗癌（n=42）肺腺癌（n=31）小細胞肺癌（n=17）F值P值CEA 4.8±2.8 20.1±9.1a 5.6±2.5b 69.204 0.000 NSE 15.7±6.2 17.7±7.8a 31.6±8.8a b 29.950 0.000 CYFRA21-1 6.9±4.9 3.9±2.7a 3.4±1.8a 8.347 0.000

2.2 不同病理類型肺癌患者血清腫瘤標志物陽性率的比較

CEA、NSE、CYFRA21-1陽性率分別在肺腺癌、小細胞肺癌、肺鱗癌中最高，分別為77.4%、88.2%、76.2%。（表2）

表2 不同病理類型肺癌患者血清腫瘤標志物陽性情況的比較[ n（%）]

2.3 不同病理類型肺癌患者化療前后血清腫瘤標志物水平與療效的關系

本研究中90例肺癌患者化療后無CR患者。肺鱗癌PR患者化療后CYFRA21-1水平低于化療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。肺腺癌PR患者化療后CEA、CYFRA21-1水平均低于化療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）。小細胞肺癌PR患者化療后NSE水平低于化療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。（表3～5）

表3 肺鱗癌患者化療前后血清腫瘤標志物水平與療效的關系（ng/ml，±s）

表3 肺鱗癌患者化療前后血清腫瘤標志物水平與療效的關系（ng/ml，±s）

注：*與同指標化療前比較，P＜0.05

CEA化療前2.4±1.3 6.1±2.3 5.9±2.7化療后2.1±1.1 5.8±1.9 5.2±2.1療效PR（n=14）SD（n=17）PD（n=11）NSE化療前15.2±5.7 16.4±6.1 15.4±6.5化療后14.6±6.1 16.1±5.6 15.2±5.9 CYFRA21-1化療前7.3±4.5 6.6±5.1 6.8±4.6化療后2.5±1.3*4.2±2.1 4.9±2.8

表4 肺腺癌患者化療前后血清腫瘤標志物水平與療效的關系（ng/ml，±s）

表4 肺腺癌患者化療前后血清腫瘤標志物水平與療效的關系（ng/ml，±s）

注：*與同指標化療前，P＜0.05

療效PR（n=10）SD（n=13）PD（n=8）CEA化療前20.2±9.9 19.2±9.6 21.5±6.8化療后7.3±3.9*14.3±7.2 17.8±7.9 NSE化療前18.2±8.2 17.6±6.9 17.2±6.4化療后15.6±7.9 15.9±7.2 16.3±6.8 CYFRA21-1化療前4.9±2.3 3.3±2.8 3.8±2.5化療后2.8±1.5*2.3±1.4 3.1±1.8

表5 小細胞肺癌患者化療前后血清腫瘤標志物水平與療效的關系（ng/ml，±s）

表5 小細胞肺癌患者化療前后血清腫瘤標志物水平與療效的關系（ng/ml，±s）

注：*與同指標化療前比較，0.05

療效PR（n=10）SD（n=3）PD（n=4）CEA化療前4.7±2.2 6.3±2.7 7.2±2.1化療后3.8±1.8 5.3±2.5 6.3±2.3 NSE化療前33.2±8.3 30.4±8.7 28.5±9.1化療后12.8±5.6*23.7±7.5 24.1±8.2 CYFRA21-1化療前3.5±1.6 3.1±1.4 3.3±1.9化療后2.6±1.7 2.8±1.5 2.9±1.8

3 討論

肺癌是中國發病率最高的腫瘤，具有早期不易發現、病情發展快等特點，病死率居腫瘤死因首位[6]。肺癌是起源于支氣管、細支氣管、肺泡上皮和支氣管腺體的呼吸系統腫瘤，其診斷主要依靠影像學和細胞學檢查。而在肺癌化療療效評估方面，現臨床主要依靠以影像學為基礎的實體瘤療效評價標準。隨著醫學技術的不斷發展，血清腫瘤標志物檢測在評價化療療效和預測患者預后方面提供了新的一種途徑。

血清腫瘤標志物是特征性存在于惡性腫瘤細胞中，或在腫瘤組織的發生、發展、轉移等過程中產生，或由于機體對腫瘤免疫反應而產生的一類物質[7-9]。血清腫瘤標志物能反映腫瘤的發生和發展，多應用于腫瘤的輔助診斷和鑒別診斷。近幾年研究表明，腫瘤標志物檢測對于監測治療效果和預測預后具有重要意義[10]。有大量研究資料表明，惡性腫瘤患者經過有效治療后，其血清中腫瘤標志物水平大大下降，其預后明顯好于腫瘤標志物水平未顯著下降患者[11-14]。血清腫瘤標志物檢測評價化療療效相對于影像學檢查，具有簡便、快捷、可重復性強、不良反應少及費用低廉等特點；但也存在一定局限性，腫瘤標志物在一定程度上缺乏敏感性和特異性，故現臨床多用于臨床療效的輔助評估。

CEA是人類胚胎抗原特異性決定簇的酸性蛋白，是最早應用于肺癌診斷的腫瘤標志物[15-16]。在本研究中，CEA在肺腺癌患者中陽性率最高，為77.4%，高于肺鱗癌和小細胞肺癌的陽性率。這與臨床將CEA作為肺腺癌診斷的主要標志物相符合[17]。更有研究報道，CEA在肺癌中的陽性率高達40%～80%，尤其是在腺癌中的敏感度可達88.1%[18]。在本研究中，化療前CEA水平在肺腺癌患者中最高，而在化療后，肺腺癌化療PR患者CEA降低，而其他患者無明顯變化。

NSE是含2個C亞單位的糖酵解酶，特異性存在于神經來源細胞、腫瘤細胞，多作為小細胞肺癌的腫瘤標志物[19]。在本研究中，小細胞肺癌患者中NSE的陽性率高于肺鱗癌和肺腺癌，為88.2%，其血清水平也為最高。化療后，小細胞肺癌化療PR患者NSE水平下降，其他患者無明顯變化。

CYFRA21-1是在腫瘤細胞分化過程中產生的可溶性片段，是肺鱗癌的主要腫瘤標志物[20]。在本研究中，肺鱗癌患者CYFRA21-1陽性率最高，為76.2%，高于肺腺癌和小細胞肺癌。化療前，CYFRA21-1水平在肺鱗癌患者中最高。化療后，肺鱗癌和肺腺癌化療PR患者血清CYFRA21-1水平均降低。

在本研究中，CEA、NSE、CYFRA21-1對于肺鱗癌、肺腺癌、小細胞肺癌化療療效評價都有重要意義，但是在化療無效患者當中，未發現明顯變化，監測價值不高。這可能和腫瘤在進展過程中基因譜發生變化或是進展過程中產生新克隆腫瘤細胞有關。故血清腫瘤標志物水平的變化不能獨立判斷腫瘤的療效和預后，仍需結合影像學資料進行綜合評判。且本研究中研究樣本較小，尚需擴大樣本量進行進一步研究。

綜上所述，CEA、NSE、CYFRA21-1腫瘤標志物對于肺癌化療療效監測和評價具有重要意義，但不能單獨判斷療效及預后，仍需結合影像學改變進行綜合評價。