潘永福教授治療孤立性肺小結節的用藥規律探析

許海柱，潘永福

(復旦大學附屬華東醫院中醫科，上海 200040)

隨著醫療檢測手段的進步，孤立性肺小結節的檢出率越來越高。目前孤立性肺小結節缺乏有效的臨床治療手段，體積較大、惡性程度較高的肺部結節以手術切除為主，定期隨訪觀察病灶變化是肺部小結節主要的處理策略[1]。患者在隨訪的過程中也承受了較大的心理和經濟負擔。如何明確判定疾病良惡性，并進行早期干預，避免進一步惡化是中醫和西醫研究的熱點和難點。

潘永福教授從事中醫臨床、教學、科研及高干保健工作近五十載，擅長治療腫瘤及各類疑難雜病，臨床經驗豐富。其中潘教授以中醫“治未病”理論為指導，對孤立性肺小結節中醫病因病機進行深入探討，具有獨特的理論特色，臨床療效明顯。本研究運用統計分析方法總結潘永福教授治療孤立性肺小結節的用藥特點和組方規律，探討本病中醫病因病機特點，為中醫臨床治療提供客觀的參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例來源于2015年1月—2016年12月復旦大學附屬華東醫院潘永福教授專家及特需門診，共收集醫案82例，共252張處方。其中男性31例，女性51例，年齡27～89歲，平均(61.55±11.43)歲。

1.2 診斷標準

參照《2015肺部結節診治中國專家共識》[2]。孤立性肺結節是指單一、邊界清楚、影像不透明、直徑≤3 cm、周圍為含氣肺組織所包繞的肺部結節病變，無肺不張、肺門增大或胸腔積液的表現。

1.3 納入標準

①符合西醫診斷標準者；②肺結節直徑≤8 mm的患者；③臨床癥狀好轉以及病灶減小或消失者；④服用中藥湯劑治療且臨床資料完整者。

1.4 排除標準

①多發肺結節患者；②肺結節直徑>8 mm者；③嚴重肺部疾病影響臨床評價的患者；④合并有嚴重心血管、肝、腎和造血系統等疾病，精神病患者；⑤不符合上述診斷標準及納入標準者。

1.5 數據處理

1.5.1 數據規范化

①由于中藥藥名描述的多樣性，首先需要對中藥藥名進行規范。因此處方中的中藥名稱等參考高學敏主編新世紀全國高等中醫藥院校規劃教材《中藥學》[3]以及《中藥大辭典》[4]進行規范。②將方中的別名統一為常用名，如廣藿香統一為藿香，干佩蘭統一為佩蘭，白茯苓統一為茯苓，六神曲統一為神曲等。③飲片炮制前后有差異的則生熟分開。如生麻黃、炙麻黃、生半夏、制半夏、生黃芩、炒黃芩等。④處方中復合中藥應拆分，如赤芍、白芍，青皮、陳皮，生龍骨、生牡蠣，麥芽、谷芽等。⑤處方中藥物使用不同藥用部位也分開錄入，如紫蘇梗和紫蘇葉，瓜蔞皮和瓜蔞仁等。

1.5.2 數據的量化

將數據庫中的中藥字段采用二值量化處理，藥物按有即為1，無即為0賦值。

1.6 統計學方法

采用Excel錄入數據，運用SPSS19.0統計軟件，對患者的一般情況進行頻數分析統計描述。將篩選出的高頻藥物進行系統聚類，以系統聚類-樣品聚類中的Ward最小方差法為度量方法。通過聚類分析法，可以將數據中相似度較大的數據歸為一類，把相互疏遠的歸為不同的類，從中尋找出潘永福教授的臨床用藥規律。

2 結果

2.1 一般情況

見表1。

表1 患者一般情況

2.2 頻數分析

見表2。本研究收集醫案82例，共252張處方。使用中藥177種，4 845頻次。其中使用頻數>10%的中藥有56種。浙貝母、魚腥草、炒谷芽、甘草、香附、茯苓、白術、北沙參、夏枯草使用頻率均高于50%，這些藥物是潘教授治療孤立性肺小結節的主要藥物。

2.3 聚類分析

根據頻數分析結果，對其中使用頻數>10%的56種中藥進行系統聚類分析，結果見圖1。

2.3.1 聚兩類

Ⅰ類：浙貝母、魚腥草、炒谷芽、甘草、香附、茯苓、白術、北沙參、夏枯草、柴胡、金蕎麥、熟地黃、天葵子、白芍和枳殼；Ⅱ類：黃芩、丹參、黃連、炙麻黃、連翹、太子參、石上柏、蒲公英、黨參、蒼術、黃精、神曲、豆蔻、黃芪、山藥、山楂炭、生地黃、薏苡仁、陳皮、桂枝、蘆根、高良姜、藿香、紫蘇梗、半枝蓮、百合、枸杞子、夜交藤、路路通、野菊花、枳實、苦杏仁、鳳凰衣、厚樸、焦梔子、牡蠣、砂仁、雞內金、大棗、白花蛇舌草和板藍根。

表2 中藥頻數分布表(>10%)

注：左側數字1～56是中醫證候輸入統計軟件時的順序號圖1 聚類分析樹狀圖

2.3.2 聚三類

Ⅰ類：浙貝母、魚腥草、炒谷芽、甘草、香附；Ⅱ類：茯苓、白術、北沙參、夏枯草、柴胡、金蕎麥、熟地黃、天葵子和白芍；Ⅲ類：黃芩、丹參、黃連、炙麻黃、連翹、太子參、枳殼、石上柏、蒲公英、黨參、蒼術、黃精、神曲、豆蔻、黃芪、山藥、山楂炭、生地黃、薏苡仁、陳皮、桂枝、蘆根、高良姜、藿香、紫蘇梗、半枝蓮、百合、枸杞子、夜交藤、路路通、野菊花、枳實、苦杏仁、鳳凰衣、厚樸、焦梔子、牡蠣、砂仁、雞內金、大棗、白花蛇舌草和板藍根。

2.3.3 聚四類

Ⅰ類：浙貝母、魚腥草、炒谷芽、甘草、香附；Ⅱ類：茯苓、白術、北沙參、夏枯草、金蕎麥、熟地黃和天葵子；Ⅲ類：柴胡、白芍、枳殼；Ⅳ類：黃芩、丹參、黃連、炙麻黃、連翹、太子參、石上柏、蒲公英、黨參、蒼術、黃精、神曲、豆蔻、黃芪、山藥、山楂炭、生地黃、薏苡仁、陳皮、桂枝、蘆根、高良姜、藿香、紫蘇梗、半枝蓮、百合、枸杞子、夜交藤、路路通、野菊花、枳實、苦杏仁、鳳凰衣、厚樸、焦梔子、牡蠣、砂仁、雞內金、大棗、白花蛇舌草和板藍根。

2.3.4 聚五類

Ⅰ類：浙貝母、魚腥草、炒谷芽、甘草、香附；Ⅱ類：茯苓、白術、北沙參、夏枯草、金蕎麥、熟地黃、天葵子；Ⅲ類：柴胡、白芍、枳殼；Ⅳ類：黃芩、炙麻黃、連翹、太子參、石上柏、蒲公英、黃精、神曲、黃芪、生地黃、陳皮、蘆根、高良姜、紫蘇梗、半枝蓮、百合、枸杞子、夜交藤、路路通、野菊花、枳實、苦杏仁、鳳凰衣、厚樸、焦梔子、牡蠣、砂仁、雞內金、大棗、白花蛇舌草和板藍根；Ⅴ類：丹參、黃連、黨參、蒼術、豆蔻、山藥、山楂炭、薏苡仁、桂枝和藿香。

2.3.5 聚六類

Ⅰ類：浙貝母、魚腥草、炒谷芽、甘草、香附；Ⅱ類：茯苓、白術、北沙參、夏枯草、金蕎麥、熟地黃、天葵子；Ⅲ類：柴胡、白芍、枳殼；Ⅳ類：黃芩、炙麻黃、連翹、太子參、石上柏、蒲公英、黃精、黃芪、陳皮、蘆根、半枝蓮、枸杞子、野菊花、苦杏仁和白花蛇舌草；Ⅴ類：丹參、黃連、黨參、蒼術、豆蔻、山藥、山楂炭、薏苡仁、桂枝和藿香；Ⅵ類：神曲、生地黃、高良姜、紫蘇梗、百合、夜交藤、路路通、枳實、鳳凰衣、厚樸、焦梔子、牡蠣、砂仁、雞內金、大棗和板藍根。

結合臨床專業知識，從聚類分析結果可以看出，聚六類的結果較為合理。

3 討論

肺小結節是臨床上多發病，它的病理有很多種，包括慢性炎癥的良性疾病，也有原發性肺癌、不典型類癌等惡性疾病[5]，嚴重影響患者的身心健康。孤立性的肺部微小結節多有慢性肺部炎癥的影像學表現，潘永福教授以中醫“治未病”理論為指導，以提高機體免疫力，消除肺部炎癥，防止惡變為主要目的，臨床取得一定的療效，同時也是對孤立性肺小結節治療手段的補充。

本研究顯示潘永福教授治療孤立性肺小結節常用清肺散結藥、化痰軟堅藥、健脾化濕藥、疏肝理氣藥、補氣滋陰藥以及活血化瘀藥等藥物(見表2)。其中浙貝母、魚腥草、炒谷芽、甘草、香附、茯苓、白術、北沙參、夏枯草、柴胡等用藥頻率最高，占50%左右，說明這些藥物是潘教授治療該疾病的核心藥物。其中浙貝母、魚腥草、夏枯草具有清肺化痰止咳、散結消腫等作用，現代藥理研究顯示能消除肺部炎癥、改善肺功能以及抗腫瘤等作用[6-8]。北沙參、白術、茯苓、甘草為四君子湯化裁而來，具有益氣健脾養陰等功效，不僅是培土生金之良方，也有增強機體免疫力，促進機體代謝，抗腫瘤等作用[9]。炒谷芽健脾和胃消食，既健胃助運，又防清肺散結之品苦寒直中損傷胃氣。香附有疏肝行氣解郁等功效。既能緩解患者的焦慮心態，又能調和藥味。諸藥相合，既能改善患者的臨床癥狀，也能起到消除肺部炎癥、提高肌體免疫力以及抗早期肺部腫瘤的作用。根據這些藥物的特點可以看出潘永福教授認為肺部結節的治療以“扶正祛邪”為主，他認為本病的病理性質主要是痰氣凝結為主，善用主入肺經且具有消炎抗腫瘤作用的化痰散結類藥物。肺為“嬌臟”，喜潤惡燥；脾胃為后天之本，脾母虛則子金不生。潘永福教授認為肺部結節患者也多是本虛標實之證，本虛為肺脾兩虛，故治療上多用益氣健脾，補養肺陰之品以治之或加以預防，既能提高機體免疫力，又可以防止疾病傳變。同時潘教授在治療中還喜用柴胡、香附一類疏肝理氣藥物，他認為肺部結節患者中常有情志不舒的表現。同時中醫學認為肝氣調達則一身之氣機順暢，肝氣不舒則氣結，日久阻滯津液運行而成痰凝氣滯之證。故多用柴胡、香附既可疏肝解郁，又防痰凝氣滯加重病情。

本研究聚類分析結果顯示，所聚六類藥物第一類為清肺解毒散結為主；第二類為健脾養陰、化痰散結藥物；第三類為疏肝理氣藥；第四類為清肺散結藥為主；第五類為健脾化濕活血藥；第六類藥物比較復雜，主要以養陰理氣散結藥為主。聚類分析也可以看出潘永福教授治療本病主要從肺、肝、脾三臟論治，常用養陰清肺、疏肝理氣、健脾化濕、化痰散結軟堅等藥物治療。本病病位在肺，肺陰虧虛或肺經郁熱，津液虧虛，肺失濡養，煉液成痰，痰阻氣機，日久痰氣瘀結形成肺部結節。第一、二類藥中可見北沙參、熟地黃、浙貝母、魚腥草、夏枯草、金蕎麥、天葵子等養肺陰、清肺散結之品。同時第二、五類藥中均可見較多健脾化濕藥物，可見潘教授臨證十分重視脾胃。“脾為生痰之源，肺為貯痰之器”，脾失健運，升降失常，痰濕內生，貯于肺中，阻礙氣機運行，故培補脾胃可充養肺氣，土旺則金生。其常用黨參、太子參、黃芪、茯苓、白術、蒼術、豆蔻、山藥、薏苡仁等藥物，以四君子湯為主方。第三類中有柴胡、白芍、枳殼三味藥，加上其他類中出現香附、枳實、路路通等藥物，說明潘教授也十分重視疏肝理氣在本病中的重要作用，臨床上多使用疏肝理氣、化痰散結藥物。使肝氣升發、肺氣肅降，則全身氣機調暢，氣血上下貫通。第六類藥物多為隨癥加減用藥，如脾虛食納欠佳加用神曲、雞內金、砂仁。陰虛失眠加用百合地黃湯、夜交藤等。大便秘結用枳實、厚樸等。

通過對潘永福教授治療孤立性肺小結節臨證用藥分析，發現本病病位在肺，與肝、脾密切相關。本病證屬本虛標實，肺經郁熱，脾虛濕蘊，肝郁氣滯，痰毒內結是本病發病的病機特點。臨床應以辨病與辨證相結合，常用養陰清肺、疏肝理氣、健脾化濕、化痰散結軟堅等藥物治療。研究結果一定程度上揭示了潘教授遣方用藥的規律特點。

目前孤立性肺小結節的干預手段有限，中醫藥多途徑、多環節、多靶點的優勢可能是孤立性肺小結節治療的全新探索和突破，但是臨床文獻未見相關類似報告。潘永福教授對本病中醫病因病機認識和用藥規律有其獨到之處，但只是中醫藥治療孤立性肺小結節的初步探索，下一步仍需進一步擴大臨床樣本量，和中醫界同道一起深入研究中醫藥治療肺部小結節的可行性和臨床有效性，發揮中醫藥的優勢，改善患者臨床癥狀，控制和延緩病情進展。