椎體強化術骨水泥注入對凝血功能影響的相關進展

鐘歡　謝文偉　曾正興　馮慶裕

【摘要】 隨著骨水泥廣泛用于椎體強化術，由骨水泥引起的并發癥及相關不良反應已經逐漸引起術者的關注，但目前報道主要集中于骨水泥注入后引起血流動力學變化的研究，而大多數術者未能足夠重視椎體強化術骨水泥對凝血功能的影響。本文就骨水泥對凝血功能影響的現狀、機制及相關危險因素進行綜述，希望術者能重視骨水泥對凝血的影響，在臨床工作中盡量減少并發癥，提高手術成功率。

【關鍵詞】 椎體強化術； 凝血； 骨水泥

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.19.088 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2018）19-0-03

隨著椎體強化術（percutaneous vertebral augmentation，PVA）的迅速發展，使椎體損傷治療可通過微創注射骨水泥的方式來實現。目前骨水泥廣泛應用于PVA，骨水泥種類繁多，現臨床應用最廣泛的是聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylic，PMMA），它通常由固（PMMA、引發劑、硫酸鋇等）、液（MMA為主）兩相在常溫下混合后固化而成，在固化前期有較好的流動性，可注射植入；其固化后有良好生物力學特性及快速成型等優點，使其在臨床應用中發展迅速[1]。PMMA骨水泥在PVA應用過程中，其滲漏、單體吸收、持續載荷下機械力學穩定性減弱等缺點已被廣大脊柱外科醫生認識[2]。文獻[3]指出，在骨水泥注射過程中可出現哮喘發作、一過性血壓降低、心律失常、胸痛、肺栓塞等；也有在骨水泥注入后出現一些罕見且致命的并發癥，如呼吸困難、DIC、心臟驟停、ARDS等，甚至引起患者死亡[2，4-7]。目前PMMA骨水泥注入后引起患者肺栓塞是迄今為止報道最多的，雖然這些缺點及并發癥逐漸引起術者的關注，但是PMMA骨水泥在PVA中對患者凝血功能的影響卻很少引起臨床醫師的重視?，F有關PVA骨水泥材料是否對凝血系統有激活作用及能否影響骨水泥栓塞后的心血管變化仍有爭議[6]；有學者認為PVA骨水泥注入后肺栓塞的發生與患者的凝血功能有一定的相關性[2，7]，可因PMMA骨水泥引起機體高凝狀態增加患者肺栓塞的風險[7]。本文通過搜索相關文獻就PVA中PMMA骨水泥注入對患者凝血功能的影響進行綜述，用于指導臨床，盡量避免嚴重并發癥的發生。

1 PVA骨水泥注入是否對凝血功能產生影響

由于臨床醫生尚未足夠重視PVA中骨水泥對患者凝血功能的影響，近年來國內外關于PVA中骨水泥注入對凝血影響的臨床及基礎研究報道甚少。

姚曉光等[2]通過24例行PVA的患者研究發現，在注入骨水泥10 min后，凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、血漿凝血酶時間（TT）、D-二聚體（D-Dimer）含量與注入前有顯著差異，且在30 min和1 h上述指標差異更明顯，3 h后與注入前無明顯差異，證明骨水泥注入對凝血功能的影響是一過性的，但骨水泥注入量及多椎體注入對凝血功能的影響程度需進一步研究。皮國富等[3]通過11例行PVA的患者研究顯示，在注入骨水泥1 min后，各項指標較注入前比較差異無統計學意義，提示在骨水泥開始聚合時，進入循環的MMA單體不足以影響凝血功能；但20 min后PT和FIB在正常參考值內出現了一過性的輕微高凝傾向，2 h后可恢復至注入前水平，認為PVA中骨水泥注入對凝血功能正常的患者總體是比較安全的，沒有足以產生血栓的高危因素。江曉兵等[8]利用前瞻性對照研究，對比經椎弓根PVA及穿刺活檢兩種技術來排除穿刺手術創傷本身對凝血功能的影響，結果發現經椎弓根穿刺操作并不對凝血功能造成顯著影響，但骨水泥注入會引起D-Dimer升高，從而增加凝血功能障礙的風險。同時文獻[9]也通過研究PVA時發生骨水泥滲漏與否對凝血功能的影響，發現滲漏組D-Dimer值變化更快、更高，提示骨水泥滲漏有可能會加速、加重PVA對凝血功能的影響。

現因認為PMMA骨水泥引起患者肺栓塞與機體凝血變化有一定關系，故有學者也通過建立肺栓塞模型來研究其與凝血功能的關系。Qin等[10]通過動物研究，將新型帶負電荷硫酸鈣/β-磷酸三鈣復合骨水泥（BCC）和PMMA骨水泥分別注入豬肺動脈來構建豬肺栓塞模型，檢測兩種骨水泥對凝血指標變化的安全性研究，結果發現PMMA組中各時間點抗凝血酶-Ⅲ及D-Dimer明顯高于BCC組，均具有顯著統計學差異，表明PMMA能明顯激活凝血途徑。但是Krebs等[11]通過向健康山羊的肺動脈干注入PMMA研究發現，PMMA并未明顯激活凝血，PMMA引起的凝血級聯反應的激活似乎并非十分重要，與Blinc等[12]的體外研究結果一致；但Krebs等[11]也提到滲漏到血液的PMMA，有可能會增加凝血激活的風險；作者還提到此研究的局限在于數據是來自心肺功能健康的山羊，但PMMA注入在心肺功能受損的人體內有可能導致心血管功能惡化。Cenni等[13]通過體外研究指出，以PMMA為主要成分的骨水泥對血漿凝血功能、紅細胞及內皮細胞并沒有影響。Munk等[14]也認為經皮骨水泥注入雖然能提供充分的凝血變化和血栓形成，但幸運的是這可能并不是一個嚴重的問題。

2 PVA骨水泥注入對凝血機制的影響

現對于PMMA骨水泥植入后引起血流動力學變化的報道較多，但對PMMA骨水泥引起凝血變化的機制，在臨床上報道不多且尚未完全明了。

部分研究表明，PMMA骨水泥釋放的單體具有明顯毒性，而且其毒性作用呈劑量依賴性，其單體被吸收后可致組織凝血酶的大量釋放，從而導致系列并發癥。動物實驗也發現單體的毒性作用具有劑量依賴性，引起心血管系統不良反應的血液單體濃度是正常血液單體濃度的5～10倍[15]。單體對血管內皮細胞的直接損傷作用可致內皮下膠原纖維暴露，將打破內皮細胞對微循環血流、凝血過程及炎癥反應三者之間的調節而啟動凝血。同時單體進入循環后可激活補體系統導致凝血因子活化，引起血液呈高凝狀態[16]。也有學者認為，骨水泥注入時聚合過程中可產生高熱，一是可導致周圍破損的血管床擴張，二是溶解周圍脂肪組織，這些脂肪組織進入微循環后啟動凝血[17]。但是隨著骨水泥技術的進步，有學者認為單純單體對人體的危害作用有限，現更加關注骨水泥固化后殘留的單體對聚合作用的程度，以及對材料特性的影響[17]。雷光華等[18]研究指出，骨水泥主要對外源性凝血系統有一定影響，而對內源性凝血系統的影響不明顯，并認為骨水泥可能不影響內源性凝血系統，這與Cenni等[13]的研究結果一致。這可能是由于骨水泥屬于外源性物質，進入體內未對內源性凝血系統產生明顯的影響[19]。但是丁濤等[6]認為PMMA材料在體內并不是激活外源性凝血的原因，其對凝血機制的影響與其單體對血液細胞的毒性有關，而由PMMA引起機體高凝可能與多種因素有關，如低血容量、栓塞、組胺釋放等。

3 PVA骨水泥注入影響凝血功能的危險因素

3.1 老年患者

研究發現，老年人的凝血及纖溶功能增強，血漿中纖維蛋白原、凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、vWF等增加，而血漿中抗凝物水平無明顯變化甚至下降；由于老年人血管存在動脈硬化、內膜損傷及凹凸不平和相關血管基礎疾病等，且其血管內皮、凝血、抗凝與纖溶系統紊亂，以致內皮系統功能下降，導致老年人本身就存在不同程度的高凝傾向[18-20]。楊靖等[21]報道，骨水泥注入7 d后，相比60歲以下非高齡患者，70歲以上高齡患者仍處于高凝及纖溶亢進狀態，且各指標的改善速度及程度都不及非高齡組。因此，骨水泥注入后應重視老年患者的凝血功能。

3.2 骨水泥滲漏

骨水泥滲漏是PVA最常見的并發癥，且發生率不低，且潛在危害巨大，臨床上必須加以重視[22]。江曉兵等[9]發現骨水泥滲漏時D-Dimer值變化更快、更高，提示骨水泥滲漏有可能會加速、加重PVA對凝血功能的影響。若術中發現滲漏應立即停止注射，并且需要嚴密觀察患者臨床表現及凝血功能變化。

3.3 手術創傷

雖然PVA是脊柱微創外科手術，具有創傷小的特點，但其畢竟為有創手術，在一定程度上可使機體產生應激反應。靜脈穿刺或導管放置可通過包括自由基損傷、鈣離子超載、凝血異常及各種細胞因子作用等不同途徑引起不同程度的內皮功能損害，手術創傷刺激可破壞凝血機制的平衡[2]。

3.4 椎體惡性腫瘤

PVA已廣泛用于治療脊柱原發性和繼發性椎體腫瘤[23]。許多臨床研究報告已證實了PVA治療脊柱腫瘤性疾病的安全性和有效性[24]。但對于惡性腫瘤患者，其椎體內血管可能存在異常，當椎體內壓升高時，骨水泥、骨髓、脂肪、骨顆粒及其腫瘤細胞團進入循環，且腫瘤細胞釋放TNF可激活凝血系統[5]。

3.5 其他

部分行PVA患者常合并有心血管疾病、糖尿病、高脂血癥等基礎疾病，患者機體本身也存在高凝傾向，在手術創傷、麻醉、長時間俯臥位等的打擊下，更易誘發凝血啟動[25]。

4 總結與展望

隨著人口老齡化愈來愈嚴重，行PVA的患者也日益增加，由骨水泥所引起的并發癥及不良反應已引起了眾多術者的重視，但對凝血機制的研究甚少。筆者通過總結相關文獻，希望術者能夠重視PVA骨水泥注入后凝血功能的變化，也希望更多的學者進行此方面的研究，進一步闡明骨水泥注入后凝血機制的變化特點、規律及預防措施，在確保PVA療效的同時，盡可能減少并發癥，更好地為臨床服務。

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（收稿日期：2018-01-26）