心房顫動(dòng)相關(guān)性腦梗死超早期rt-PA靜脈溶栓治療臨床研究

李美英 鳳兆海 蘇建華 湯華萍 鄭穎煒 徐 競(jìng) 陶開(kāi)香 周 曾 李志德

馬鞍山市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽 馬鞍山 243000

心房顫動(dòng)是心源性腦栓塞最常見(jiàn)原因，其引發(fā)的腦栓塞占缺血性腦卒中的20%～25%，且心源性腦栓塞患者臨床癥狀重、病死率高，預(yù)后更差[1]。合并房顫的缺血性卒中更容易出現(xiàn)卒中并發(fā)癥[2]。急性腦梗死時(shí)間窗內(nèi)早期靜脈溶栓治療能明顯減少腦組織的損傷和壞死、改善患者神經(jīng)功能[3-4]。由于房顫患者導(dǎo)致的腦梗死顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率高，故對(duì)于合并房顫患者的急性梗死早期溶栓治療的有效性及安全性仍需進(jìn)一步的臨床證據(jù)。本研究通過(guò)對(duì)急性腦梗死超早期(發(fā)病4.5 h內(nèi)[5-7])rt-PA靜脈溶栓治療，通過(guò)比較溶栓后合并房顫和無(wú)房顫患者的神經(jīng)功能評(píng)分、生活量表評(píng)分、不良結(jié)局以及顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率，以觀察合并房顫的腦梗死早期靜脈溶栓的臨床療效和安全性。

1 對(duì)象和方法

1．1研究對(duì)象選取2014-01—2017-12馬鞍山市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科治療的急性缺血性腦卒中患者104例，發(fā)病時(shí)間4.5 h以內(nèi)，男59例，女45例，年齡(68.10±9.73)歲。發(fā)病至溶栓開(kāi)始時(shí)間(201.53±50.10)min。其中合并房顫42例，無(wú)房顫62例，合并原發(fā)性高血壓62例，合并糖尿病患者19例。入院時(shí)2組基線情況見(jiàn)表1。

1．2入組標(biāo)準(zhǔn)急性缺血性腦卒中患者，符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。入組標(biāo)準(zhǔn)[8-9]：年齡18歲以上；發(fā)病時(shí)間4.5 h內(nèi)；腦梗死臨床癥狀持續(xù)1 h，癥狀較嚴(yán)重(NIHSS評(píng)分4分以上)，急診頭顱CT無(wú)出血及大面積腦梗死征象；家屬或患者簽字同意。排除標(biāo)準(zhǔn)[8]參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》。

1．3方法

1．3．1 溶栓藥物：注射用阿替普酶凍干粉(rt-PA，商品名：愛(ài)通立，規(guī)格：50 mg)，予專用注射用水(規(guī)格：50 mL，德國(guó)Boehringer Ingelheim公司生產(chǎn))，按0.9 mg/kg體質(zhì)量計(jì)算，最大劑量不超過(guò)90 mg。先給予rt-PA總量的10%靜脈推注(1 min內(nèi)推完)，余量在60 min內(nèi)微泵注入[10]。

1．3．2 血壓管理：溶栓前如患者血壓>185/105 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，控制在185/105 mmHg以下開(kāi)始溶栓。溶栓開(kāi)始后需多次監(jiān)測(cè)血壓，血壓高的患者在溶栓過(guò)程中及溶栓后24 h內(nèi)需控制血壓在160/100 mmHg左右，溶栓后24 h內(nèi)避免應(yīng)用長(zhǎng)效降壓藥以減少血壓波動(dòng)。

1．3．3 合并用藥：2組早期加用依達(dá)拉奉清除自由基，燈盞細(xì)辛活血化瘀，如有糖尿病給予調(diào)控血糖(早期應(yīng)用胰島素)等治療。溶栓24 h后復(fù)查頭顱CT，如無(wú)出血，房顫組加用低分子肝素抗凝治療，非房顫組加用阿司匹林和奧扎格雷鈉抗血小板治療。

1．4治療效果評(píng)價(jià)觀察溶栓后(溶栓24 h、7 d時(shí))神經(jīng)功能改善情況(NIHSS評(píng)分變化)，2組入院時(shí)及7 d時(shí)的生活質(zhì)量改善情況(ADL評(píng)分)變化，并觀察溶栓后顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化(癥狀性出血是指臨床癥狀加重，NIHSS評(píng)分>4分，頭顱CT可見(jiàn)顱內(nèi)出血，出血是神經(jīng)功能惡化的主要原因)的風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后情況，不良結(jié)局為患者死亡或NIHSS評(píng)分增加4分以上(自動(dòng)出院患者納入死亡中計(jì)算)。溶栓過(guò)程中如有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重隨時(shí)復(fù)查頭顱CT，以了解有無(wú)顱內(nèi)出血情況。

2 結(jié)果

2．1一般資料房顫組和非房顫組溶栓前NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分、發(fā)病至溶栓的時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但年齡、高血壓占比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。房顫組年齡大于非房顫組，非房顫組中合并高血壓的比例明顯高于房顫組(表1)。

2．2 2組溶栓后24 h、7 d時(shí)NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分比較房顫組和非房顫組溶栓前、溶栓后24 h、7 d時(shí)NIHSS評(píng)分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。2組溶栓后評(píng)分均明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

2．3 2組顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化、不良轉(zhuǎn)歸情況比較根據(jù)腦梗死后出血轉(zhuǎn)化分型[11]，房顫組中出現(xiàn)11例顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化，其中PH-1型2例，HI-2型9例，未見(jiàn)其他出血轉(zhuǎn)化類型。PH-1型2例患者臨床癥狀加重明顯，NIHSS評(píng)分增加>4分。其他出血轉(zhuǎn)化的患者雖有出血，但NIHSS評(píng)分仍明顯改善。非房顫組中3例出血患者，均為HI-2型。2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。房顫組中不良結(jié)局6例，非房顫組中不良結(jié)局3例，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.078)。

2．4顱內(nèi)出血多因素相關(guān)分析單因素分析提示，溶栓前高齡、高血壓及心房顫動(dòng)與溶栓后顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化相關(guān)；多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，房顫為溶栓后出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.009)。

表1 2組基線資料比較

表2 2組溶栓前后NIHSS、ADL評(píng)分比較分)

表3 2組顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化、不良結(jié)局比較 (n)

表4 溶栓患者顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化多因素回歸分析

3 討論

腦卒中尤其缺血性腦卒中的發(fā)病率目前有逐年上升的趨勢(shì)，有很高的致死率，位于中國(guó)所有死亡原因的第一位[12]。但中國(guó)的溶栓率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于發(fā)達(dá)國(guó)家[13]。隨著中國(guó)人口的老年化，房顫相關(guān)性腦卒中患者越來(lái)越多[14]，由于房顫性相關(guān)性腦卒中的顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)高，故對(duì)于此類患者靜脈溶栓治療爭(zhēng)議較多。許多醫(yī)院尤其基層醫(yī)院未仍開(kāi)展該項(xiàng)治療，從而延誤了缺血性腦血管病的急性期治療，增加了此類腦卒中患者的病死率和殘疾程度，嚴(yán)重影響其預(yù)后，也增加了家庭和社會(huì)的負(fù)擔(dān)。

1995年美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病和卒中研究所(NINDS)的研究結(jié)果說(shuō)明，在發(fā)病3 h內(nèi)rt-PA靜脈溶栓安全有效，能改善腦梗死患者3個(gè)月后的神經(jīng)功能和生活質(zhì)量[3]。ECASS-3研究[5]、國(guó)際卒中實(shí)驗(yàn)-3(IST-3)[15]結(jié)果顯示，延長(zhǎng)時(shí)間窗至4.5～6 h給與靜脈溶栓仍可能有效。現(xiàn)3～4.5 h內(nèi)仍然是公認(rèn)的溶栓時(shí)間窗。目前許多研究表明，腦梗死急性期rt-PA靜脈溶栓治療安全、有效[16-23]。研究顯示，rt-PA靜脈溶栓治療明顯提高急性腦梗死的臨床療效，顯著改善神經(jīng)缺損功能及日常生活能力[24-26]。應(yīng)用rt-PA靜脈溶栓后12個(gè)月無(wú)殘疾或輕度殘疾的比例顯著高于安慰劑組，表明靜脈溶栓明顯改善后期神經(jīng)功能[27]。對(duì)于嚴(yán)重卒中靜脈溶栓也安全和有效[28]，且不同年齡腦梗死患者均可從靜脈溶栓中獲益[29-34]，靜脈溶栓后患者長(zhǎng)期預(yù)后也顯著改善[35]。 本研究中，2組NIHSS評(píng)分在入院后24 h、溶栓后7 d均明顯低于溶栓前，且溶栓后生活功能量表評(píng)分也顯著改善，表明腦梗死早期rt-PA靜脈溶栓能明顯改善患者神經(jīng)功能狀態(tài)和生活功能。研究認(rèn)為，房顫患者發(fā)生急性腦梗死靜脈溶栓，24%左右患者24 h后才出現(xiàn)血管再通從而加重神經(jīng)功能損害[36]，顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)高，預(yù)后差[37]。也有研究認(rèn)為合并房顫不影響溶栓后遠(yuǎn)近期預(yù)后[38-39]。但多數(shù)研究認(rèn)為，rt-PA靜脈溶栓治療能顯著改善腦梗死合并房顫患者癥狀[40-43]；無(wú)論3 h內(nèi)還是4.5 h內(nèi)，房顫患者溶栓均安全、有效[44]。但有研究認(rèn)為，合并心房顫動(dòng)雖能改善3個(gè)月的神經(jīng)功能狀態(tài) ，但如溶栓時(shí)間增加至3～4.5 h，PH型顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)增加[45]。合并房顫的急性腦梗死患者3 h內(nèi)給予溶栓治療可以改善短期神經(jīng)功能，而>3 h可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)[46]。另有研究顯示，在重癥腦梗死嚴(yán)重程度同等情況下，房顫患者溶栓效果優(yōu)于非房顫溶栓患者[47]。rt-PA靜脈溶栓治療能顯著改善腦梗死合并房顫患者癥狀，其中癥狀重(NIHSS≥10分)、溶栓時(shí)間≤3 h的患者從中獲益較多[48]。本研究中房顫患者通過(guò)靜脈溶栓后神經(jīng)功能及生活質(zhì)量均明顯改善，也支持房顫患者發(fā)生急性腦梗死在時(shí)間窗內(nèi)應(yīng)積極給予靜脈溶栓治療。

溶栓并發(fā)癥是部分患者放棄早期靜脈溶栓的主要原因之一，其中溶栓后顱內(nèi)出血是重要并發(fā)癥[49]，并認(rèn)為是影響預(yù)后，尤其導(dǎo)致死亡的因素。有研究顯示rt-PA靜脈溶栓的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)為9.5%[18]，而有研究認(rèn)為出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)只有1.5%[50]。溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血臨床癥狀重、預(yù)后差，病死率非常高[51]。腦梗死急性期靜脈溶栓后出現(xiàn)顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化有一系列因素[52]。多數(shù)研究認(rèn)為，血壓高、糖尿病、基線NIHSS評(píng)分高是出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素[53-55]。因此高齡、糖尿病、溶栓前HIHSS評(píng)分高于18分、超過(guò)3 h后給與溶栓的患者預(yù)后較差[56-57]。盡管時(shí)間的延長(zhǎng)可能增加出血的風(fēng)險(xiǎn)[58]，但在發(fā)病4.5 h內(nèi)盡早給予溶栓治療，能減少院內(nèi)病死率、減少顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)[59]。房顫可能是早期靜脈溶栓后顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化危險(xiǎn)因素[53-55，60]。急性腦梗死合并房顫患者靜脈溶栓治療可以有效改善早期神經(jīng)功能,但出血風(fēng)險(xiǎn)增加[41]。李燕[61]研究顯示，風(fēng)濕性心臟病與靜脈溶栓后出現(xiàn)無(wú)相關(guān)性。房顫是中度急性腦梗死患者溶栓后顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[62]。王娟等[63]通過(guò)對(duì)中文文獻(xiàn)Meta分析顯示，rt-PA靜脈溶栓治療可顯著改善腦梗死后患者的神經(jīng)功能和生活能力，但出血的風(fēng)險(xiǎn)增加。房顫患者靜脈溶栓后增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)的原因可能與基線收縮壓高、NIHSS評(píng)分高等因素相關(guān)[64]。王琛等[65]研究認(rèn)為，入院時(shí)NIHSS評(píng)分高、收縮壓高是溶栓后出血轉(zhuǎn)化的重要因素。 也有研究認(rèn)為血壓過(guò)高、高低均可影響患者預(yù)后[66]。有研究認(rèn)為，心房顫動(dòng)患者行靜脈溶栓的顱內(nèi)出血及死亡風(fēng)險(xiǎn)高于非心房顫動(dòng)患者，但心房顫動(dòng)不是溶栓后死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且并不增加癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)[67]。高齡腦梗死患者接受阿替普酶靜脈溶栓治療不增加出血[68]。也有研究顯示，年齡是腦梗死靜脈溶栓后顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素，而房顫并未增加靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)[69]。心房顫動(dòng)可能是增加溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素[70]。周佳君等[71]Meta分析顯示，心房顫動(dòng)會(huì)減少缺血性腦卒中患者溶栓后3個(gè)月的良好神經(jīng)功能結(jié)局，但不影響溶栓后死亡風(fēng)險(xiǎn)，會(huì)增加溶栓后顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)及癥狀性出血風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)Meta分析顯示，房顫相關(guān)性急性腦栓塞溶栓后存在不良預(yù)后，房顫組癥狀性顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化率增加[57]。因此，房顫可以增加溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)于是否增加病死率，是否增加癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)仍有不同的結(jié)果。

本研究顯示，合并房顫和無(wú)房顫患者發(fā)生急性缺血性腦卒中、早期靜脈rt-PA溶栓后顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化比例有明顯差異，房顫組明顯高于非房顫組，說(shuō)明早期靜脈rt-PA溶栓增加房顫患者溶栓后顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，與既往相關(guān)研究一致。房顫是急性缺血性腦卒中溶栓后顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但不增加癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，也不增加患者不良結(jié)局。本研究未發(fā)現(xiàn)血壓是顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素，可能與在溶栓過(guò)程中嚴(yán)格控制血壓有關(guān)。本研究也顯示，房顫組和非房顫組溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血和死亡等不良結(jié)局無(wú)明顯差異，且溶栓后患者出現(xiàn)死亡等不良結(jié)局與顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化無(wú)相關(guān)性，與尤壽江等[67]研究相同。因此，房顫相關(guān)性缺血性腦卒中早期rt-PA靜脈溶栓安全有效，房顫并不增加急性腦梗死溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，也不增加溶栓后患者死亡率。因此對(duì)于合并房顫的急性腦梗死也應(yīng)早期積極給與溶栓治療。