毛殼屬真菌感染研究現(xiàn)狀

徐國波(XU Guo-bo)，周翠瓊(ZHOU Cui-qiong)，王世君(WANG Shi-jun)，周 孟(ZHOU Meng)

(1 貴州醫(yī)科大學藥學院，貴州 貴陽 550025； 2 國家苗藥工程技術中心 教育部民族藥與中藥開發(fā)應用工程研究中心，貴州 貴陽 550004； 3 貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550004)

真菌感染是因一種或多種真菌侵襲導致的疾病，占醫(yī)院感染的29.94%[1-2]。然而，隨著侵入性操作、器官移植、廣譜抗菌藥物和化學治療藥物應用的不斷增加，真菌感染率逐年上升[3]。目前，報道的真菌感染致病菌有假絲酵母菌、曲霉菌、毛霉菌和隱球菌等菌種[4-5]，其中以假絲酵母菌最常見[6-7]。然而，臨床上仍有少部分真菌感染由于臨床病例收集不集中且報道較少，導致診斷較為復雜，甚至因治療不及時使患者病情惡化，因此，全面掌握相關病原菌信息是解決治療問題的關鍵。

毛殼菌屬(Chaetomium)真菌隸屬于子囊菌門(Ascomycota)核菌綱(Pyrenomycetes)糞殼目(Sordariales)毛殼菌科(Chaetomiaceae)[8]，是腐生子囊菌中數(shù)量最多和意義較大的類群之一，其主要形態(tài)特征為：子囊果表生，頂端具孔口，表面通常覆有頂生附屬絲和側生附屬絲；子囊束生，具柄，易消解；子囊孢子單胞，無隔，形成之初為灰色，成熟后為褐色或灰橄欖色，表面光滑，具有1～2個明顯的芽孔[9-11]。毛殼屬真菌的種名超過400個[12]，廣泛分布于空氣、土壤、植物等[13-15]，其代謝物開發(fā)應用于農(nóng)業(yè)和醫(yī)藥領域[16-17]。近年來，隨著醫(yī)療診斷水平的提高，毛殼菌作為一種真菌感染致病菌報道逐漸增加。毛殼屬真菌為條件致病真菌，一般感染免疫力低下患者，所致的常見疾病有甲真菌病、暗色絲孢霉病、腹膜透析相關性腹膜炎、中樞神經(jīng)感染及肺等臟器感染。因該屬真菌作為感染病原體報道較少，且容易被忽視，常造成嚴重的后果。本文對感染前患者基礎疾病、感染后臨床表現(xiàn)以及應采取的控制措施進行綜述，為臨床預防和控制毛殼屬真菌感染提供依據(jù)。

1 毛殼屬真菌感染疾病

1.1 甲真菌病 甲真菌病是由皮膚癬菌、酵母菌及霉菌引起的甲板和甲下組織感染[18-19]，一般患者的甲板臨床表現(xiàn)為渾濁、增厚、變色、翹起、表面凹凸不平、萎縮、分離、脫落、鉤甲以及甲溝炎等。毛殼菌屬真菌是引起甲真菌病的致病菌之一，其中球毛殼菌(C.globosum)最常見。患者感染部位一般為腳趾，少數(shù)為手指。臨床上表現(xiàn)為指甲呈褐色或黑色，或指甲上有散在的黑點，甲剝離，甲床角化過度，甲溝炎等。毛殼屬真菌感染的甲真菌病可發(fā)生在各年齡階段的人群，尤其是有外傷史的人群。采用口服、外用抗生素可治療，已報道的患者具體感染部位，感染病原菌株及治療方案見表1。

表1 毛殼屬真菌所致甲真菌病病例及治療方案

/:未報道

1.2 暗色絲孢霉病 暗色絲孢霉病是指由暗色真菌引起的皮膚、皮下組織甚至系統(tǒng)性感染，以皮膚和皮下暗色絲孢霉病最常見[30-32]。1988年Costa等[33]報道1例由C.globosum引起的皮膚暗色絲孢霉病，該患者是因搬運木材時右手臂受傷，之后出現(xiàn)大小不一的皮損，表現(xiàn)出丘疹、結節(jié)和結痂現(xiàn)象，連續(xù)2周每天外用10%的奧昔康唑2次后，皮損愈合。國內(nèi)報道的由C.globosum和C.murorum所致的皮膚暗色絲孢霉病，皮損集中于患者四肢、面部等易于搔抓之處，表現(xiàn)為暗紅色結節(jié)及邊緣清楚的斑塊，表面覆有少量緊密黏著的白色鱗屑，也有類似上例報道的結節(jié)和結痂[34-35]。近10年，中國[36]、意大利[37]、印度[38]、馬來西亞[39]等國家都相繼報道過由C.globosum、C.strumarium引起皮膚、皮下組織感染。系統(tǒng)性暗色絲孢霉病多由皮膚、皮下組織感染經(jīng)血行播散所致，可累及肺、骨骼、腦、肝、脾等，常表現(xiàn)為化膿性、肉芽腫性炎性損害，可有組織壞死[30]。免疫缺陷者毛殼菌系統(tǒng)性感染后甚為嚴重。1989年Anandi等[40]報道1例由球毛殼菌所致的腦暗色絲孢霉病，患者在腎移植2個月后出現(xiàn)頭痛、嘔吐、視力模糊、行走困難，后來發(fā)展為左側偏癱，右上第七神經(jīng)麻痹,昏迷，最終死于腦膿腫。此后，因免疫力受損并由毛殼菌感染所致暗色絲孢霉病病例報道逐漸增多(見表2)[41-46]。該類系統(tǒng)性暗色絲孢霉病大多因器官移植使免疫力降低，且均涉及腦、肺等重要臟器的感染，患者預后差，病死率高。

表2 毛殼屬真菌所致的暗色絲孢霉病病例及治療方案與預后

/：未報道

1.3 腹膜透析相關性腹膜炎 腹膜透析相關性腹膜炎以細菌性腹膜炎(bacterial peritonitis，BP)較常見，真菌性腹膜炎(fungal peritonitis，F(xiàn)P)相對少見(占所有腹膜炎的1%～15%)，但與前者相比，F(xiàn)P有較高的病死率[47-48]。Febré等[49]隨機對49瓶腹膜透析液進行微生物檢測，發(fā)現(xiàn)2%的微生物污染是由C.globosum引起的，提示可能引起外源真菌感染性腹膜炎。Baer等[50]回顧昆士蘭地區(qū)1998—2010年384例腹膜炎，真菌感染患者中約10%由毛殼菌屬真菌引起。根據(jù)腹膜透析相關性腹膜炎治療指南，F(xiàn)P一旦明確診斷后，應盡早拔管，以保護腹膜功能和降低患者病死率。

1.4 肺部真菌感染 肺部真菌感染是由真菌感染引起的支氣管-肺部疾病，占內(nèi)臟真菌感染的60%以上[51]。感染途徑有內(nèi)源性感染、外源性感染和繼發(fā)侵襲性感染。當患有基礎病，如血液病、惡性腫瘤及器官移植等導致機體免疫力低下的疾病時，可增加肺部真菌感染的機會[52]。1996年Yeghen等[53]報道1例急性骨髓白血病患者，盡管注射了兩性霉素B進行預防，仍發(fā)生由C.globosum引起的典型肺部感染；此后又報道患有韋格納肉芽腫病、糖尿病等基礎疾病的患者發(fā)生由C.globosum導致的侵襲性肺部感染，使用脂質(zhì)體兩性霉素B和伏立康唑成功治愈[54]。Wang等[55]從1例老年患者的多份氣管吸出物中分離出C.atrobrunneum和煙曲霉菌，最后診斷為肺部毛殼菌和煙曲霉混合感染，且C.atrobrunneum為主要致病菌，體外測定伏立康唑和兩性霉素B對C.atrobrunneum具有較高的敏感性，MIC分別為0.75和0.064 μg/mL[56]。

1.5 中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染 毛殼屬真菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染報道較少。1995年Abbott等[57]報道3例由C.strumarium導致的腦膿腫，患者均有靜脈吸毒史，因免疫力降低，條件致病菌感染機會的增加所致。2005年又發(fā)現(xiàn)1例有靜脈吸毒史的25歲美國年輕男子因C.strumarium引起的致命的腦部原發(fā)感染[58]。Thomas等[59]報道1例由C.atrobrunneum引起的腦膿腫，感染發(fā)生在骨髓移植后。Waqas等[60]報道1例免疫力正常的女性因毛殼屬真菌引發(fā)腦部感染，后來發(fā)展為多發(fā)性膿腫。上述患者在發(fā)現(xiàn)真菌感染后，均使用兩性霉素B、伏立康唑等抗真菌治療，但因自身免疫力下降及感染部位特殊，所有患者均死亡。

1.6 眼部真菌感染 眼部真菌感染是一種致盲率較高的眼部疾病，最常見的是角膜真菌感染，占感染性角膜炎的50%以上，其病因有眼部外傷史(尤其是植物性外傷史)、長期應用糖皮質(zhì)激素、抗菌藥物濫用、長期佩戴角膜接觸鏡、既往有眼表疾病或全身免疫力低下等因素[61-62]。Kaliamurthy等[63]報道1例毛殼菌屬真菌導致的角膜炎，患者被干草損傷右眼后發(fā)生感染，表現(xiàn)為角膜潰瘍和前房積膿，視力降低，給予局部那他霉素和環(huán)噴托酯滴眼液，4周后癥狀消失。Tabbara等[64]報道1例霍奇金淋巴瘤和再生障礙性貧血的11歲男性患兒，在造血干細胞移植后(且接受全身類固醇和環(huán)孢霉素治療2個月)出現(xiàn)視力下降，被診斷為由C.atrobrunneum引起的視網(wǎng)膜炎，接受靜脈注射伏立康唑，病情改善。Balne等[65]報道由C.atrobrunneum導致的真菌性角膜炎，患者無外傷史，在給予外用那他霉素和口服酮康唑后，癥狀消失。

2 結束語

毛殼屬家族屬于子囊菌亞門中的一員，以往少見其有致病性。近年來，發(fā)現(xiàn)其為真菌病的新條件致病菌。由于此類真菌引起的感染難于診斷，容易被忽視，又因其病例較少，故所引起的感染危害更大[66-67]。因此，提高醫(yī)務人員對毛殼菌屬真菌及其感染危害性的認識是預防和診斷該類疾病的前提。

在臨床上，除了采用常規(guī)的真菌感染診斷方法，如直接涂片法、真菌培養(yǎng)法及病理學組織檢查等，應結合現(xiàn)代診斷技術，如G試驗、GM試驗及聚合酶鏈反應(PCR)技術進行辨識，為真菌感染治療方案提供可靠的實驗室依據(jù)[68-69]。迄今，抗菌藥物治療仍然是臨床上感染類疾病治療的重要手段，但由于抗真菌藥物的種類不斷增多和大量不合理使用，真菌耐藥現(xiàn)象給臨床治療帶來了嚴峻挑戰(zhàn)。藥敏試驗是臨床合理選擇抗菌藥物的重要依據(jù)[70]。如有藥物敏感性試驗發(fā)現(xiàn)C.globosum和C.brasiliense對唑類抗真菌藥物(如伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑)和丙烯胺類藥敏感[20,26,36]，而對5-氟胞嘧啶和氟康唑耐藥[71]。

總之，毛殼屬真菌因種類繁多，并且各患者的基礎病不同，導致毛殼屬真菌感染疾病種類錯綜復雜。本文僅對已報道的毛殼屬真菌感染進行總結，為醫(yī)務人員了解該類真菌感染疾病奠定基礎。