惡性血液病患者合并蠟樣芽孢桿菌菌血癥1例病例報告并文獻回顧

徐春暉(XU Chun-hui)，林 竹(LIN Zhu)，宿 揚(SU Yang)，田志穎(TIAN Zhi-ying)，呂燕霞(LV Yan-xia)，孫福軍(SUN Fu-jun), 林青松(LIN Qing-song)

(1 中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院 血液學研究所，天津 300020; 2 天津市第一中心醫(yī)院, 天津 300192)

蠟樣芽孢桿菌是革蘭陽性需氧芽孢桿菌，廣泛分布于自然環(huán)境并可長期存在于醫(yī)院環(huán)境中[1-2]。蠟樣芽孢桿菌可引起不同程度的感染，如食物中毒、局部感染、菌血癥等。盡管血標本中芽孢桿菌的分離經(jīng)常考慮為污染，但蠟樣芽孢桿菌對于血液病患者往往為血流感染的病原菌，甚至可伴發(fā)嚴重的并發(fā)癥，即顱內(nèi)感染，病死率高達42%[3-4]。我國惡性血液病伴中性粒細胞缺乏患者中由該菌引起的菌血癥并伴發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的病例并不常見，目前尚無報道。本文對某院一例惡性血液病患者在粒細胞缺乏期合并蠟樣芽孢桿菌菌血癥病例進行總結(jié)，分析如下。

1 病歷資料

1.1 病史 患者，女，15歲，2017年5月確診急性T淋巴細胞白血病，予VDLP方案誘導化學治療(化療)達CR，流式殘留病為陰性，繼續(xù)予MAL(中劑量)方案、VMCP方案鞏固化療。2017年9月27日為進一步治療入院，伴繼發(fā)糖尿病病史。

1.2 治療經(jīng)過 患者于9月30日開始接受VICP方案鞏固化療。在化療第11天即10月10日胃痛伴嘔吐，全腹壓痛腸鳴音弱，B超見腸管積氣，考慮不完全性腸梗阻，予禁食不禁藥、灌腸等對癥治療。血常規(guī)分析：白細胞計數(shù)(WBC)0.03×109/L， 血紅蛋白(HGB)102 g/L，血小板(PLT)59×109/L，中性粒細胞百分比(NEUT%)無法計數(shù)。考慮患者正在接受化療且處于粒細胞缺乏期，給予伊曲康唑(口服)預防真菌感染，給予頭孢哌酮/他唑巴坦(2.25 g，q8h，靜脈滴注)預防腸道感染。

10月14日灌腸后排黃色稀水便，排氣增多，腸鳴音弱，但患者體溫39℃，糞隱血陽性，全腹壓痛，伴低蛋白血癥。鑒于該患者處于粒細胞缺乏期，考慮腸道感染。10月15日胸腹CT：左肺感染性病變，胃壁水腫，十二指腸壁稍增厚，肝內(nèi)低密度影。伊曲康唑口服依從性差，故改為卡泊芬凈靜脈滴注抗真菌治療，更改頭孢哌酮/他唑巴坦為美羅培南(1g，q8h，靜脈滴注)抗感染治療，并送檢血培養(yǎng)標本。10月17日患者體溫39.2℃且不緩解，開始出現(xiàn)咳嗽咳痰，排紅色稀水便，全腹壓痛并伴有重度低蛋白血癥。患者全身水腫，伴有胸腔積液、心包積液及消化道水腫。血液檢查結(jié)果：WBC 0.43×109/L，NEUT% 0.02×109/L，血清清蛋白(ALB)21.5 g/L，總膽紅素(TBIL)97 μmol/L，直接膽紅素(DBIL)30.4 μmol/L，非結(jié)合膽紅素(IBIL) 66.6 μmol/L。10月14日及17日送檢血培養(yǎng)回報結(jié)果均為蠟樣芽孢桿菌(每次均為經(jīng)靜脈抽血送需氧、厭氧雙瓶培養(yǎng)，均為雙瓶報陽)，調(diào)整抗細菌感染方案為去甲萬古霉素(400 mg，q8h)聯(lián)合美羅培南。10月18日患者一般情況差，體溫最高達40.3℃，并出現(xiàn)意識喪失，格拉斯哥昏迷評分(GCS)2-2-2，雙眼右上凝視，體溫最高40℃。頭顱CT：多發(fā)低密度影，考慮感染性病變。蠟樣芽孢桿菌藥敏試驗結(jié)果顯示美羅培南耐藥、萬古霉素敏感，將去甲萬古霉素調(diào)整為萬古霉素(1 000 mg，q12h)抗感染，并給予甘露醇脫水、丙帕他莫、地塞米松。10月21日患者無好轉(zhuǎn)，持續(xù)昏迷，高熱，痰多。WBC 1.76×109/L，NEUT 1.26×109/L。10月24日患者出現(xiàn)呼吸衰竭加重，轉(zhuǎn)至重癥醫(yī)學科，患者深度昏迷，GCS評分1-1-1，血氣分析提示呼吸衰竭，給予氣管插管及機械通氣。調(diào)整抗感染方案為哌拉西林/他唑巴坦、萬古霉素聯(lián)合卡泊芬凈。血液檢查結(jié)果：WBC 5.76×109/L，NEUT 5.62×109/L，ALB 32.5 g/L。

10月25日患者病情繼續(xù)進展，出現(xiàn)低血壓休克。頭部CT回報雙側(cè)額頂枕葉腦組織腫脹，環(huán)池未顯示，中線結(jié)構(gòu)向左移，腦疝待除外。神經(jīng)外科會診行腦室外引流術(shù)，可見淡血性液體引出。期間患者多次血培養(yǎng)結(jié)果均陰性。患者病情逐漸進展，于11月4日死亡。臨床病程及抗菌藥物使用示意圖見圖1。

注：ITR為伊曲康唑；CAS為卡泊芬凈首日70 mg qd，之后為50 mg qd；TZP為哌拉西林/他唑巴坦；MEM為美羅培南；VAN1為去甲萬古霉素400 mg q8h；VAN 2為萬古霉素1 000 mg q12h；Etilmicin為依替米星；實線為體溫；虛線為WBC

圖1患者臨床病程及抗菌藥物使用示意圖

2 討論

蠟樣芽孢桿菌主要引起腸道感染與腸外感染兩種類型。因其廣泛存在，尤其芽孢形態(tài)可耐高溫等食物消毒方式，容易造成食物污染引起食物中毒進而造成腸道感染，嘔吐和腹瀉為其主要癥狀。血流感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等在免疫缺陷患者中已有報道[5]。蠟樣芽孢桿菌的致病性與其產(chǎn)生組織破壞性的多種毒素有關(guān)。主要分泌的外毒素有磷脂酶、嘔吐毒素、腹瀉毒素(溶血素BL、非溶血性的腸毒素HNE和細胞毒素K)等[6]。蠟樣芽孢桿菌的致病性強弱取決于毒力因子，有文獻[7]報道我國蠟樣芽孢桿菌主要攜帶溶血素BL基因、腸毒素T基因和細胞毒素K基因，表明有可能對感染者產(chǎn)生嚴重的危險性。

蠟樣芽孢桿菌引起感染癥狀與患者的免疫狀態(tài)有關(guān)，在免疫正常人群，癥狀傾向于食物中毒與局部感染，多為局限和自限性感染，罕有菌血癥的報道(偶見于靜脈注射吸毒者)，且多為一過性菌血癥[1, 8]。免疫低下患者感染蠟樣芽孢桿菌可導致感染性休克、腦膜炎、腦膿腫、結(jié)腸炎、心內(nèi)膜炎、呼吸系統(tǒng)感染及感染相關(guān)的凝血功能障礙和出血[9]。中性粒細胞缺乏患者以蠟樣芽孢桿菌菌血癥多見，并更易進展為膿毒癥[10]。有文獻[11]報道在血液病蠟樣芽孢桿菌菌血癥患者中中性粒細胞缺乏患者占80%，改善粒細胞缺乏狀態(tài)有助于改善菌血癥患者的預后。與普通人群相比，在惡性血液病患者中，蠟樣芽孢桿菌更容易侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，該菌可引起腦膜炎、膿腫以及出血，目前其致病機制尚不明確，但患者往往處于粒細胞缺乏期(此人群比率可達33%～50%)、接受誘導化療或血液病復發(fā)、接受大劑量糖皮質(zhì)激素治療或近期使用過廣譜抗菌藥物[1, 12]。顱內(nèi)感染往往預后不良，推薦及早使用影像手段評估患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)，有助于抗菌藥物的足量使用來降低病死率[3]。有文獻[13]報道蠟樣芽孢桿菌菌血癥的危險因素包括：抗菌藥物的廣泛使用，不潔毛巾的重復使用，中央靜脈導管的使用以及惡性血液病；導致死亡的危險因素包括中性粒細胞缺乏，延遲治療與中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

本例惡性血液病患者同時繼發(fā)糖尿病，在化療過程中出現(xiàn)腸梗阻并繼發(fā)腸道感染，發(fā)熱及糞潛血陽性期間兩次經(jīng)皮靜脈血培養(yǎng)陽性，質(zhì)譜鑒定均為蠟樣芽孢桿菌。患者轉(zhuǎn)歸不佳考慮與以下原因有關(guān)：(1)宿主因素。患者在化療后處于粒細胞缺乏期，伴胃腸道感染，考慮該菌來自腸道的可能性大，而持續(xù)性的消化道出血控制不佳，自身免疫功能極度缺陷，且后期伴發(fā)顱內(nèi)感染、肺部感染等，多臟器感染使感染的控制雪上加霜。(2)藥物因素。患者在10月14日已經(jīng)發(fā)生血流感染(血培養(yǎng)陽性)，首先選用的美羅培南對蠟樣芽孢桿菌耐藥，在2天之后開始聯(lián)合使用去甲萬古霉素，達到穩(wěn)定的血藥濃度的時間更為延遲。且患者本身一直伴有低蛋白血癥，后期發(fā)生水腫，表觀分布容積增高，在無血藥濃度監(jiān)測的情況下，對于萬古霉素是否能達到有效的谷濃度不能確定[14]。(3)病原菌因素。蠟樣芽孢桿菌產(chǎn)生多種毒素和磷脂酶， 造成機體器官損傷。

蠟樣芽孢桿菌因產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶往往對青霉素及頭孢菌素耐藥，一般情況下對碳青霉烯類藥物敏感，但碳青霉烯類藥物耐藥已有報道[15-16]，對克林霉素的耐藥率可達65.5%，對左氧氟沙星的耐藥率為10.3%[13]，目前尚無對萬古霉素耐藥的報道。對于伴發(fā)顱內(nèi)感染的蠟樣芽孢桿菌系統(tǒng)性感染，有文獻[17]報道抗菌藥物聯(lián)合粒細胞-集落刺激因子并輔以外科引流有助于感染的控制。中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱往往炎癥癥狀體征不明顯，發(fā)熱往往是唯一感染征象，未及時給予恰當?shù)目咕幬锟蓪е禄颊卟∷缆噬遊18]。及時正確的留取血培養(yǎng)標本對于確診血流感染十分關(guān)鍵，正確分離鑒定菌株，并根據(jù)分離菌株的藥敏情況選擇抗菌藥物有助于感染的控制。