危重癥患者萬古霉素血藥濃度監測與臨床結局的相關性研究

時正媛，顧紅燕，楊欣妤，鄢 丹

0 引言

萬古霉素為糖肽類抗生素，臨床上主要用于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、表皮葡萄球菌和腸球菌引起的嚴重肺部感染和腎盂腎炎的治療，其不良反應多見于耳、腎毒性，靜脈滴注相關性不良反應和血液系統毒性等[1]。由于萬古霉素治療指數窄、個體差異大、影響因素多，在治療藥物監測指導下調整給藥劑量極為重要[2]。目前，已有研究對萬古霉素血藥濃度監測結果及用藥合理性進行回顧性總結和分析，然而，很少有研究比較進行藥物監測與未進行監測的情況下，患者臨床結局有何差異。本文回顧性調查了我院自2015年7月開展萬古霉素血藥濃度監測以來，MRSA感染并使用萬古霉素治療的危重癥患者中，進行血藥濃度監測與未監測患者的信息及相關資料，評價血藥濃度監測與萬古霉素臨床療效及不良反應的相關性，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 患者篩選與研究設計[3-5]選擇我院2015年7月至2017年9月期間，MRSA感染并應用萬古霉素的危重癥患者(19～90歲)。萬古霉素療程在3 d以上、給藥后10 d內監測血清濃度的患者納入血藥濃度監測組(TDM組)，排除手術中使用萬古霉素治療的患者，對其治療時間、累計劑量、血藥濃度監測結果、CRP水平、腎功能進行統計分析，比較兩組間臨床療效與不良反應的差異。

1.2 干預措施 注射用鹽酸萬古霉素，商品名：穩可信，規格：每瓶500 mg，禮來蘇州制藥有限公司生產。TDM組(81例)，監測萬古霉素給藥達穩態后的血藥濃度，根據TDM結果，調整萬古霉素給藥劑量；非TDM組(143例)，不經TDM，由醫生確定萬古霉素的給藥劑量。

1.3 血藥濃度監測方法 萬古霉素血清標本采用化學發光微粒子免疫檢測法(吖啶酯，美國雅培)進行測定，檢測范圍為3.0～100 μg/ml。峰濃度血標本在達穩態后靜脈滴注結束后30～60 min留取，谷濃度血標本則在達穩態后給藥前30 min留取。血清樣本經離心分離后，在2～8 ℃儲存，4 h內進行檢測。

1.4 腎毒性評估 通過查閱相關患者的原始病歷，分析應用萬古霉素前、后血清肌酐值(SCr)的變化，評估TDM組與非TDM組的腎毒性發生率，萬古霉素治療相關性急性腎功能損傷：應用萬古霉素患者48 h內血肌酐上升≥26.4 μmol/L，或血肌酐較基線上升50%，或尿量減少[<0.5 ml/(kg·h)]超過6 h而不能用其他原因解釋者[6]。

2 結果

2.1 兩組相關治療參數變化比較 兩組治療前后的CRP濃度、萬古霉素平均治療天數比較差異無統計學意義；TDM組萬古霉素平均累計使用總劑量比非TDM組約少4.1 g，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組腎毒性發生率比較 兩組間患者的性別分布、平均年齡與初始血清肌酐值比較差異無統計學意義。兩組血清肌酐濃度增加≥26.4 μmol/L或較基線上升50%時的比率分別為9.9%和16.1%，TDM組血清肌酐水平增加比率小于非TDM組，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者相關治療參數

注：與非TDM組比較，*P<0.05

表2 兩組患者腎功能相關參數比較(例，%)

2.3 兩組萬古霉素血藥濃度與治療天數的相關性比較 TDM組萬古霉素血清峰濃度與治療天數的對數相關性結果見圖1(50例)。Spearman相關性分析結果表明，峰濃度與治療天數顯著性相關(r=0.487，P<0.01)。峰濃度低于25 g/ml的患者與峰濃度高于25 g/ml的患者相比，治療時間延長。TDM組萬古霉素血清谷濃度與治療天數的對數相關性結果見圖2(57例)。谷濃度與治療天數呈顯著相關(r=0.652，P<0.01)。谷濃度高于10 g/ml的患者與谷濃度低于10 g/ml的患者相比，治療時間延長。

圖1 萬古霉素治療天數與峰濃度的相關性

3 討論

萬古霉素的治療指數窄、患者的個體差異大、影響因素較多，臨床上易發生不良反應或出現療效不佳的現象[7]。

圖2 萬古霉素治療天數與谷濃度的相關性

藥品說明書上會指導能給予患者的最佳給藥劑量，但通常并不包括特別針對危重癥患者有效給藥劑量的相關信息。此外，說明書上的用藥信息也是基于非危重癥患者的臨床試驗總結而來，該指導數據外推到危重癥患者可能并不十分準確。危重癥患者發生一個或多個器官系統的功能障礙，與普通患者相比，其體內抗生素血藥濃度可能發生了極大的改變，若沒有合理地調整給藥劑量，這些血藥濃度變化極易導致患者臨床治療失敗、出現耐藥菌感染甚至藥物毒性反應，潛在地進一步惡化了患者的臨床結局。因此，未來很有必要監測其血藥濃度，促進個體化給藥。