妊娠期婦女用藥說明書的特殊人群標注及與藥學數據庫的比較

何曉靜，季 穎，李曉冰，菅凌燕*

0 引言

說明書作為臨床醫生使用臨床藥品的唯一法律依據，對于指導患者合理用藥具有重要意義。藥品說明書中包含用法用量、孕婦及哺乳期婦女用藥、藥代動力學等內容。妊娠期的婦女屬于特殊用藥人群，相對于一般患者的用藥要求更為謹慎。妊娠期的婦女在用藥時，應特別注意藥品說明書中孕婦及哺乳期婦女用藥注意事項，嚴格遵循醫囑及藥品說明書中的用法用量進行用藥[1]。MICROMEDEX數據庫是由美國Thomson Healthcare(湯姆生衛生保健信息集團)制作的事實型醫藥知識數據庫。目前，世界上已有超過90個國家、9 000多個醫療機構、藥學院、醫藥大學、醫藥研究單位、藥廠正在使用此數據庫。MICROMEDEX不同于一般文摘索引型或全文型數據庫，是屬于綜述型事實數據庫，其內容是由醫藥學專家針對全世界2 000余種醫藥學期刊文獻進行分類、收集、篩選后，按照臨床應用的需求，編寫為基于實證的綜述文獻，直接提供給專業人士使用。TOXNET數據庫是美國國立醫學圖書館毒理學數據庫網站提供的毒理學數據庫，主要內容包括對人類和動物有害的危險物質的毒性、安全管理及對環境的影響；人類健康危險評估；化學藥品誘變性檢測數據；化學藥品致癌性、腫瘤增生及一致等相關的網絡數據庫。臨床實踐中，由于MICROMEDEX和TOXNET數據庫涵蓋內容廣、數據權威可靠，是國內外醫學、藥學工作者常用的數據庫。

本文通過收集我院婦產科門急診處方中常用藥物135種，并且依據《化學藥品和生物制品說明書規范細則》[2]、《藥品說明書和標簽管理規定》[3]及其他參考資料,對所收集的藥物說明書中妊娠期的用法用量、用藥安全、藥代動力學進行統計分析和討論，并根據MICROMEDEX和TOXNET數據庫的收載信息對其進行相應補充，以此為妊娠期的婦女正確合理地用藥提供參考。

1 資料來源

收集2016年9月至2017年3月我院婦產科門急診處方中135種常用藥說明書，包括市售藥品125種和醫院制劑10種。其中，市售藥品包括進口化學藥32種、國產化學藥65種以及國產中成藥28種。

2 方法

2.1 藥品信息來源 藥品說明書、MICROMEDEX和TOXNET數據庫收載的藥品信息。

2.2 數據分類方法 參考《化學藥品和生物制品說明書規范細則》、《藥品說明書和標簽管理規定》及其他參考資料等，對藥品說明書中妊娠期的用法用量、妊娠期用藥安全、妊娠期藥代動力學進行統計分析。藥品說明書中妊娠期的用法用量標注情況分為“標注”和“無”；妊娠期用藥安全標注情況分為“標注”、“無”、“尚不明確”、“尚無明確資料，有動物資料”、“遵醫囑”、“慎用忌用”；妊娠期藥代動力學標注情況分為“標注”和“無”。分別比較化學藥和中成藥、進口化學藥和國產化學藥、國產化學藥和國產中成藥、醫院制劑和市售藥品說明書中上述3種標注的標注率。

2.3 數據處理與統計學分析 采用Excel進行統計分析，不同組數據間進行標注率比較時采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 藥品說明書相關信息標注情況 135種本院妊娠患者常用藥品說明書中，對妊娠期的用法用量、妊娠期用藥安全和妊娠期藥代動力學3項內容是否標柱進行了統計分析。

“妊娠期的用法用量”項標注的統計中，21種常用藥說明書中包含此項標注，標注率為15.6%。在“妊娠期用藥安全”項標注的統計中，“標注”標注率為55.6%，“無”標注率為17.0%，“尚不明確”標注率為14.8%，“尚無資料，有動物資料”標注率為1.5%，“遵醫囑”標注率為4.4%，“慎用忌用”標注率為6.7%。在“妊娠期藥代動力學”項標注的統計中，9種常用藥說明書中包含此項標注，標注率為6.7%。

3.2 不同種類藥品說明書的比較

3.2.1 化學藥和中成藥 化學藥共計107種，中成藥共計28種，化學藥和中成藥說明書中妊娠期用藥安全，兩者比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 135種妊娠患者藥品說明書妊娠用藥情況分析

3.2.2 進口化學藥和國產化學藥 進口化學藥共計32種，國產化學藥共計65種(不包括醫院制劑)。進口化學藥和國產化學藥說明書中妊娠期用法用量、用藥安全和藥代動力學標注比較差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 進口化學藥與國產化學藥說明書妊娠用藥情況分析

3.3 國產化學藥和國產中成藥 國產化學藥共計65種，國產中成藥共計28種(不包括醫院制劑)。國產化學藥和國產中成藥說明書中妊娠期用法用量、藥代動力學、用藥安全標注差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 國產化學藥與國產中成藥說明書妊娠用藥情況分析

3.4 藥品說明書與MICROMEDEX數據庫報道妊娠用藥信息的比較 對本醫療機構的135種藥品查詢MICROMEDEX SOLUTIONS數據庫(截至2017年5月31日)。見表4。

表4 135種藥品說明書及MICROMEDEX數據庫妊娠用藥情況分析

由以上結果可見，135種妊娠婦女用藥中，藥品說明書涉及的妊娠期用藥安全信息最多，達75種；提供妊娠期藥代動力學信息的最少，僅為9種。與藥品說明書比較，135種妊娠婦女用藥中，數據庫提供的藥品用法用量、用藥安全和藥代動力學信息均顯著增加。由于藥品說明書更新的滯后性，數據庫對藥品有關妊娠期婦女使用的信息更及時、全面。

3.5 藥品說明書和數據庫有關妊娠哺乳婦女用藥信息的差異比較 藥師在準確掌握藥品說明書信息基礎上，及時了解掌握數據庫對藥品相關信息的更新補充，對協助醫師指導患者合理用藥更有臨床實踐意義。以下為藥品說明書與數據庫妊娠哺乳用藥信息差異的具體實例。

3.5.1 阿司匹林 ①阿司匹林藥品說明書有關妊娠哺乳的用藥信息：孕婦使用水楊酸時應該權衡利弊。水楊酸鹽及降解產物能少量進入乳汁，一般不需要停止哺乳。②MICROMEDEX SOLUTIONS數據庫中阿司匹林妊娠哺乳的信息：有妊娠<34周早產史的孕婦，或者有早發型子癇前期病史或子癇前期反復發作的孕婦，建議在早孕期末開始小劑量口服阿司匹林(60～80 mg，中等推薦)。孕期應該補鈣，特別是對鈣攝入量低的孕婦(<600 mg/d)，有研究結果表明，孕婦每天補充1.5～2.0 g的鈣可降低子癇前期發生率。補充維生素D和適量運動對子癇前期的預防作用還缺乏可靠證據。

3.5.2 安定 ①安定藥品說明書有關妊娠哺乳的用藥信息：孕婦、妊娠期婦女禁用。②TOXNET數據庫中有關安定在妊娠哺乳患者中的使用說明：安定可以經乳汁分泌進入母乳，它的活性代謝產物去甲基地西泮在母乳喂養嬰兒的血清中累積。因為安定和去甲基地西泮的半衰期很長，母親采用定時哺乳的方法，相對于減少嬰兒安定的暴露是沒有益處的。因此，安定不適用于哺乳女性患者用藥，特別是在護理新生兒或早產兒的時候。對于手術前的鎮靜，使用單劑量的安定后，通常不需要等待即可恢復母乳喂養，但是對于新生兒或早產兒，謹慎的處置是等待6～8 h，然后恢復哺乳。

4 討論

由本研究可見，妊娠及哺乳女性患者常用的135種藥物中，妊娠期用藥安全、妊娠期用法用量、妊娠期藥代動力學這3項，妊娠期用藥安全標注率最高，妊娠期藥代動力學標注率最低，應該加強藥品說明書中關于妊娠期藥代動力學的研究與完善，從而提高用藥安全。

藥品說明書中明確有[孕婦及哺乳期婦女用藥]一項。研究發現，藥品說明書中[孕婦及哺乳期婦女用藥]項標注缺乏較為常見，有的即使標注了[孕婦及哺乳期婦女用藥]項，但其實際標示的明確性也欠佳[1,4-5]，并未能起到指導患者的作用。妊娠期及哺乳期婦女的生理特點影響藥物在體內的吸收、代謝與排泄，使藥動學和藥效學參數均發生變化。而新藥臨床試驗是以健康成人為受試者，所提供的藥動學參數只能確定成人劑量，因此給這一特殊群體用藥造成許多盲目性。對于藥理作用強、安全系數范圍小的藥物，說明書中的劑量標注更為重要。池里群等[6-7]調查顯示，藥品說明書中關于妊娠期及哺乳期婦女用藥的用法用量常用“適量”(如某外用藥品)、“酌減”、“遵醫囑”或其他模糊概念代替劑量標注，有的雖然給出了劑量，但仍無法操作。因此，對于用法用量表述不明確的情況應該給予關注。相比化學藥說明書，中成藥說明書“妊娠期用藥安全”“妊娠期用法用量”“妊娠期藥代動力學”的標注率存在普遍較低的現象。針對這一現象，必須加強中成藥說明書中妊娠期婦女安全用藥信息，從而保證妊娠期婦女的安全用藥，提高藥品使用安全。與國產化學藥品比較，進口化學藥品的妊娠期用藥安全、妊娠期用法用量、妊娠期藥代動力學的標注率均明顯升高，尤其是藥代動力學信息的標注。

藥品說明書作為指導藥物應用的法律性文件，因報批、審核的原因，對藥品信息的發布具有一定滯后性。很多藥品說明書中關于妊娠期及哺乳期婦女用藥安全相關標注內容不足的問題還很突出，需要引起藥品監督管理部門、藥品生產企業以及醫護人員的重視[8-9]。隨著信息技術的發展，國內外很多大型數據庫為幫助醫生和藥師合理選擇藥物提供了很好的參考依據。藥劑師應該在日常工作中閱讀藥品說明書，并且從專業的角度分析、利用藥品說明書中提供的信息[10]。此外，還要及時了解、學習國內外最新用藥指南與資料，這樣才能更好地為患者服務、更好地保障患者用藥安全。