肝動脈栓塞化療術聯合射頻消融治療初發性及復發性肝癌的療效及影響因素分析

肝動脈栓塞化療術(transcatheter hepatic arterial chemoembolization,TACE)容易殘留癌灶而導致復發[1-2]。射頻消融(radiofrenquency ablation, RFA)的療效受到腫瘤直徑大小的影響[3]。研究報道RFA僅對小肝癌效果較好,但對于>3 cm的腫瘤預后不理想[4]。所以肝癌TACE后進行RFA治療可使腫瘤縮小后獲得根治性治療,比單用RFA能獲得更好的治療效果。然而,目前采用TACE聯合RFA治療肝癌能否大面積臨床推廣仍缺乏足夠的循證醫學證據,同時對治療后影響病人生存的因素也尚未明確[5]。本研究旨在評估TACE聯合RFA對原發性及復發性肝癌的治療效果,并對影響預后的因素進行分析,以明確其治療效果,并達到提高病人生存率的目的。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2015年2月至2017年2月在我院進行TACE聯合RFA治療,且符合納入標準的病人70例,其中男56例,女14例，年齡25～80歲。共150個病灶,單個病灶31例,多個病灶39例。腫瘤最直徑1.16～6.25 cm,平均(3.70±1.10)cm。

1.2 納入、排除標準 納入標準:(1)病人經診斷符合我國《肝癌的臨床診斷與分期標準》[6];(2)腫瘤最大徑≤6.5 cm,數目≤4個;(3)Child-Pugh分級為A級或B級。排除標準:(1)合并其他惡性腫瘤;(2)合并消化道出血病史、肝性腦病、腹水;(3)合并心腦血管疾病;(4)合并凝血功能障礙;(5)侵犯肝周圍血管及肝外轉移。

本研究獲得本院醫學倫理委員會批準,并征求了所納入研究對象的知情同意并簽署知情同意書。

1.3 研究方法 收集病人一般臨床資料,包括病人年齡、性別、Child-Pugh分級等。采用彩色多普勒超聲判斷是否合并門靜脈側支循環,同時選用CT或MRI評估病灶大小、數目、是否鄰近重要臟器/肝包膜。采集病人靜脈血,采用AU400全自動生化分析儀對血液各項指標進行檢測,包括白蛋白、乙型肝炎表面抗原、肝功能。甲胎蛋白(AFP)含量采用酶聯免疫法測定,總膽紅素使用重氮鹽法檢測。

首次確診原發性肝癌從未接受治療病人定義為初發組,肝癌切除術后復發病人定義為復發組。由我院副主任醫師以上職稱醫師利用TACE聯合RFA對其進行治療,診療過程參照相關指南及經驗進行。治療后6個月內對病人的預后進行評估,以增強CT未發現殘留灶或肝臟DWI病灶區為低或等信號判定為完全消融。若增強CT發現殘留灶或DWI病灶區為高信號、動脈期強化則提示為腫瘤殘留。對局部復發或產生新病灶病人再次進行RFA或者聯合其他治療。

1.4 隨訪 對所有參與研究的70例病人進行為期56個月的隨訪,首次隨訪為治療結束后3個月,之后每隔3個月電話隨訪1次。終點事件為病人自入選時間起于隨訪期間發生不良預后事件,不良預后包括:病人出現上消化道出血、肝功能衰竭導致死亡。原始資料參照病人入院記錄、手術記錄和麻醉記錄,并將末次隨訪記錄作為隨訪結果,記錄發生并發癥人數、并發癥類型。刪失定義為:研究病人失訪、拒絕訪問、中途退出、死于其他與研究無關的原因。

1.5 統計學分析 采用SPSS 19.0軟件進行分析,病灶數目等計數資料采用例數及百分比表示,組間比較采用χ2檢驗;計量資料采用均數±標準差表示,組間比較采用t檢驗。繪制Kaplan-Meier生存曲線分析初發組和復發組預后情況,采用log-rank檢驗比較2組的差異。根據病人預后情況分為預后較好組和預后較差組,先后利用單因素及多因素Cox比例風險回歸模型分析影響疾病預后的因素。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 初發組與復發組病人臨床資料比較 本研究納入70例病人,初發組46例,其中男37例,女9例;復發組24例,其中男19例,女5例。單因素分析結果顯示,2組各項指標差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 初發組與復發組預后比較 術后5例(7.14%)出現惡心、嘔吐、輕微疼痛等不良反應,符合肝功能損害標準者2例(2.86%),1例(1.43%)發生氣胸,胸腔閉式引流后好轉,1例(1.43%)出現肝膿腫,行引流后好轉;1例(1.43%)膽道損傷形成膽汁瘤,無癥狀未進一步處理,其余病人均無并發癥。59例(84.29%)取得完全消融,4例(5.71%)因腫瘤未完全消除再次行RFA取得完全消融,3例(4.29%)補充RFA后仍未能取得完全消融而接受其他治療。至隨訪結束,初發組失訪3例,16例死亡,復發組失訪2例,8例死亡,2組死亡原因均是消化道出血、肝功能衰竭;初發組和復發組生存率差異無統計學意義(χ2=0.002,P=0.967)，見圖1。

圖1 初發組和復發組病人預后情況比較

2.3 病人預后影響因素的Cox回歸分析 將可能影響TACE聯合RFA治療肝癌預后的影響因素逐個納入Cox比例風險模型中進行單因素分析,然后將有意義的因素進行進一步行多因素Cox回歸分析,結果顯示:合并門靜脈側支循環、Child-Pugh分級、總膽紅素、病灶大小、AFP納入Cox回歸多因素分析,結果表明,總膽紅素(P=0.009)、Child-Pugh分級(P=0.003)、AFP(P=0.006)、合并肝靜脈側支循環(P=0.012)是影響病人預后的獨立危險因素。見表2。

3 討論

TACE作為非手術治療肝癌的首選方案[7],其治療原理為應用栓塞劑栓塞腫瘤血管、同時向病灶血管內注入化療藥物,使腫瘤細胞缺血、缺氧、壞死、凋亡。但不能完全消除病灶。RFA治療方法主要是利用高溫射頻電極制造的高溫促使細胞失活,進而使得肝臟腫瘤血管內部發生凝固,形成隔離反應區,致使腫瘤細胞缺血,達到防止腫瘤細胞轉移擴散的效果。臨床研究證實,TACE聯合RFA可以彌補單獨方案的治療缺陷,即利用TACE減少肝癌腫瘤血供,同時,RFA高溫可使得癌細胞狀態明顯削弱,進一步加強治療效果,改善病人預后,提高生活質量[8]。有研究報道,TACE聯合RFA不僅可提高原發性肝癌病人生存率、改善預后;在復發性肝癌病人治療中,也有同樣的療效[9]。本研究結果顯示，TACE聯合RFA治療初發組及復發組肝癌均取得較好療效,2組差異無統計學意義(P>0.05)。這與Hartke等[1]報道基本一致,說明TACE聯合RFA治療是一種安全可靠的方法。

Cox多因素回歸分析結果表明，總膽紅素、Child-Pugh分級、AFP和合并肝靜脈側支循環是影響病人預后的獨立危險因素。肝癌中晚期由于癌腫或轉移性淋巴結腫大壓迫膽管造成阻塞而出現阻塞性黃疸,因此總膽紅素對于明確腫瘤分期,預測預后情況有很好的指導作用。AFP是臨床常用的肝功能評價指標,是肝癌重要的生物標志物,其與肝功能呈負相關,與腫瘤惡性程度呈正相關。門靜脈側支循環的形成是肝硬化門靜脈高壓的表現之一,門靜脈壓力增高,靜脈回流受阻,肝臟淤血,側支循環開放,會引起上消化道出血、肝功能衰竭等并發癥,因此合并門靜脈側支循環是影響預后的危險因素。Child-Pugh分級主要以肝硬化病人肝臟儲備功能作為評估標準,包括一般情況、腹水、血清膽紅素、血清白蛋白及凝血酶原時間等多種反映病人身體狀況的指標。研究表明，TACE聯合RFA作為一種新型診療手段,對初發性肝癌與復發性肝癌均具有較好的治療效果,因為該新型術式可以通過縮小腫瘤體積、殺傷癌細胞等多種方法來緩解病人癥狀,以延長病人生存期。TACE聯合RFA雖然較傳統治療方法有創傷小、安全性高的優點,但是決定肝癌術后轉歸的依舊是治療時肝癌的嚴重程度,因此多因素分析得出的獨立危險因素和既往多項研究結果相符[10-11]。

表2 病人預后影響因素的Cox比例回歸分析

總之,TACE聯合RFA治療原發性肝癌或復發性肝癌效果肯定,總膽紅素、Child-Pugh分級、AFP和合并肝靜脈側支循環是影響病人預后的獨立危險因素,在臨床工作中發現伴有上述危險因素的病人,應早期干預治療,以改善病人預后。