血清超氧岐化酶及胱抑素C水平在不停跳冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者中的相關(guān)性與臨床意義研究

郭鋒偉 陳強(qiáng) 郝軍軍

不停跳冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（off-pump coronary artery bypass grafting，OPCABG）是治療冠心病主要手術(shù)策略之一，主要特點(diǎn)是避免了體外循環(huán)而引起的炎癥反應(yīng)［1］。理論上OPCABG可以有效減少體外循環(huán)導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)［2］，患者預(yù)后會(huì)明顯改善。但是一些患者術(shù)后仍會(huì)出現(xiàn)如：低心排、急性腎損傷、肺損傷及血管麻痹綜合征等并發(fā)癥而影響患者的預(yù)后。目前機(jī)制尚不完全清楚，但是手術(shù)過(guò)程中產(chǎn)生氧化應(yīng)激則是其中之一，這與手術(shù)過(guò)程中的創(chuàng)傷、搬動(dòng)心臟、血壓波動(dòng)等因素密切相關(guān)。超氧岐化酶（superoxide dismutase，SOD）是生物體內(nèi)重要的抗氧化酶之一，是生物體內(nèi)清除自由基的首要物質(zhì)。生物體內(nèi)的SOD水平的高低預(yù)示著衰老與死亡的直觀指標(biāo)［3］。我們猜測(cè)患者血清SOD水平可能與術(shù)后患者是否出現(xiàn)并發(fā)癥具有相關(guān)性。胱抑素C（Cys_C）是人體的一種分泌性蛋白質(zhì)，存在于多種體液中，是管家基因的表達(dá)產(chǎn)物，其產(chǎn)生率恒定，血清中的濃度不受性別、年齡、飲食、血脂、肝臟疾病等因素干擾，研究表明Cys_C也參與機(jī)體炎癥反應(yīng)并且與心血管疾病相關(guān)［4］。目前，對(duì)于術(shù)前患者血清SOD、術(shù)前及術(shù)后Cys_C水平在OPCABG患者之間的相關(guān)性及臨床意義研究較少。因此，本研究及旨在探討OPCABG圍手術(shù)期檢測(cè)血清SOD水平與術(shù)前、術(shù)后Cys_C之間的相關(guān)性及其臨床意義，為臨床提供一定幫助。

資料與方法

1.一般資料 選取我院2014年1月至2017年1月期間，收治入院192例OPCABG的患者作為研究對(duì)象。男性158例，女性34例，平均年齡（63±7.3）歲。（1）入選標(biāo)準(zhǔn)：①冠狀動(dòng)脈造影提示左主干或（和）嚴(yán)重三支病變患者；②擇期手術(shù)；③術(shù)前無(wú)腎功能異常；④術(shù)前無(wú)嚴(yán)重呼吸功能障礙。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①冠狀動(dòng)脈急診手術(shù)的患者；②終末期腎病接受腎替代治療的患者；③合并嚴(yán)重呼吸功能障礙的患者；④合并其他手術(shù)的患者；⑤術(shù)中轉(zhuǎn)為體外循環(huán)下CABG。

2.研究方法 患者入院后清晨空腹抽血檢測(cè)血清SOD水平以及術(shù)前Cys_C；此外檢測(cè)術(shù)后12h Cys_C水平。根據(jù)SOD正常范圍下限值（129～216U/mL）為臨界值，將患者分為低SOD組及正常SOD組。比較兩組患者的一般臨床資料、臨床指標(biāo)及其并發(fā)癥數(shù)量。根據(jù)術(shù)前Cys_C正常范圍上限值（0.51～1.09mg/L）為臨界值，將患者分為正常Cys_C組及高Cys_C組。比較兩組患者的一般臨床資料、臨床指標(biāo)及其并發(fā)癥數(shù)量。分析血清SOD水平與術(shù)前、術(shù)后Cys_C之間的相關(guān)性以及。根據(jù)呼吸機(jī)脫機(jī)時(shí)間分為兩組：早期脫機(jī)組（≤8h）、延遲脫機(jī)組（＞8 h）。急性腎損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2007急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)（acute kidney injury network，AKIN）工作組所制定的標(biāo)準(zhǔn)：腎功能48h內(nèi)迅速減退，血肌酐升高絕對(duì)值≥26.4μmol/L，或血肌酐較基礎(chǔ)升高≥50%（增至1.5倍）；尿量減少（尿量＜0.5 mL·kg-1·h-1，時(shí)間超過(guò)6h［5］。 本研究檢驗(yàn)結(jié)果均來(lái)自西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科。

3.手術(shù)方法 采用常規(guī)氣管吸入-靜脈復(fù)合麻醉，胸骨正中開(kāi)胸，獲取內(nèi)乳動(dòng)脈及大隱靜脈，取完內(nèi)乳動(dòng)脈后給肝素，通常肝素劑量為1～2mg/kg，保持激活全血凝固時(shí)間（ACT）＞300 S。切開(kāi)心包，并懸吊，顯露心臟。探查狹窄及閉塞的冠狀動(dòng)脈，再采用冠狀動(dòng)脈血管固定器固定前降支，分離脂肪組織，切開(kāi)前降支，完成前降支和左乳內(nèi)動(dòng)脈吻合。然后依次分別重建角支、右冠后降支、回旋支及其分支血管。顯露好靶血管后，固定靶血管處心臟表面，游離和吻合遠(yuǎn)端血管。切開(kāi)冠狀動(dòng)脈，探查冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端通暢程度。采用鈍頭針在吻合兩端置阻斷線或中空的冠狀動(dòng)脈內(nèi)分流器阻止冠狀動(dòng)脈內(nèi)血流，同時(shí)用細(xì)的吸引器吸走血液，暴露術(shù)野。采用大隱靜脈、乳內(nèi)動(dòng)脈或撓動(dòng)脈作為血管移植物，將其剪成45°斜面，然后進(jìn)行連續(xù)外翻吻合，吻合結(jié)束后采用生理鹽水檢查吻合口是否通暢，完成近端吻合口后注意血管排氣，打開(kāi)主動(dòng)脈阻斷鉗。

4.統(tǒng)計(jì)方法 使用SPSS 20.0軟件完成統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，多組之間兩兩比較采用單因素方差分析，非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)（M）及四分位數(shù)間距（P25，P75）表示，采用 Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.兩組患者的一般資料比較 兩組患者在性別、BMI、高脂血癥、高血壓、糖尿病、EF值、NYHA分級(jí)、旁路移植數(shù)目及手術(shù)時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組具有可比性；年齡相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

表1 術(shù)前兩組間臨床數(shù)據(jù)比較［±s，n（%），M（QR）］

表1 術(shù)前兩組間臨床數(shù)據(jù)比較［±s，n（%），M（QR）］

項(xiàng)目 低SOD組（n＝50）正常SOD組（n＝142） P 值性別/（男/女） 36/14 122/20 0.09年齡/歲 64.8±7.78 62.4±7.15 0.044 BMI/（kg/m2） 24.07 ±4.61 24.65 ±4.94 0.466高血壓 29（58.0） 86（60.6） 0.881糖尿病 19（38.0） 54（38.0） 0.997 EF值 57.3±13.3 58.2±13.8 0.715 NYHA分級(jí)1～2級(jí)3～4級(jí)0.948旁路移植數(shù)目 3.38±1.03 3.46±1.10 0.663術(shù)前Cys_C 1.06±0.40 0.92±0.26 0.07術(shù)后Cys_C 0.98±0.42 0.84±0.29 0.031手術(shù)時(shí)間/h 4.65±0.96 4.47±0.95 0.529 AKI 6（12.0） 22（15.4） 0.547早期脫機(jī) 7（14.0） 35（24.6） 0.117低心排 3（6.0） 10（7.0） 0.94 ICU 停留時(shí)間/h 64.3（44.4，89.7） 66.3（45.0，92.8） 0.553住院時(shí)間/d 23.6±7.47 22.6±6.95 0.488 33（66.0）17（34.0）93（65.5）49（34.5）—

2.兩組患者在術(shù)前Cys_C、術(shù)后Cre、術(shù)后并發(fā)癥（AKI、低心排、延遲脫機(jī)、低氧血癥）以及ICU停留時(shí)間與住院時(shí)間，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但兩組患者比較術(shù)前Cre水平、術(shù)后Cys_C水平方面，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

表2 術(shù)前兩組間臨床數(shù)據(jù)比較［±s，n（%），M（QR）］

表2 術(shù)前兩組間臨床數(shù)據(jù)比較［±s，n（%），M（QR）］

項(xiàng)目 正常Cys_C組（n＝144）高Cys_C組（n＝48） P 值性別/（男/女） 121/23 37/11 0.275年齡/歲 62.74±7.1 64.0±8.2 0.308 BMI/（kg/m2） 24.6 ±4.3 24.1 ±6.2 0.492高血壓 82（56.9） 33（68.8） 0.148糖尿病 53（36.8） 20（45.5） 0.548 EF值 56.2±17.2 55.7±15.7 0.86 NYHA分級(jí)1～2級(jí)3～4級(jí)0.792旁路移植數(shù)目 3.4±1.14 3.46±0.87 0.878術(shù)前SOD 145.2±22.8 133.6±28.1 0.05手術(shù)時(shí)間/h 4.5±0.99 4.2±0.79 0.53 AKI 21（15.2） 7（14.6） 1.00早期脫機(jī) 34（23.6） 8（16.7） 0.313低心排 9（6.3） 4（8.3） 0.86 I CU 停留時(shí)間/h 62.6（44.2，90.5）69.5（45.6，94.1） 0.128住院時(shí)間/d 22.4±5.6 24.1±6.5 0.262 48（33.3）96（66.7）17（35.4）31（64.6）—

3.術(shù)前血清SOD水平與術(shù)前、術(shù)后Cys_C水平的相關(guān)性分析 術(shù)前血清SOD水平與術(shù)前Cys_C水平呈負(fù)相關(guān)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（r＝-0.193，P＞0.05）；術(shù)前血清SOD水平與術(shù)后Cys_C水平也呈負(fù)相關(guān)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（r＝-0.209，P＜0.05）。

4.應(yīng)用ROC區(qū)線對(duì)于術(shù)前血清SOD水平、術(shù)前Cys_C及術(shù)后Cys_C預(yù)測(cè)延遲脫機(jī)及AKI的效價(jià)評(píng)估（1）對(duì)于延遲脫機(jī)的預(yù)測(cè)，根據(jù)ROC曲線得知術(shù)前血清SOD水平與術(shù)前、術(shù)后Cys_C水平分別為：AUC ＝ 0.366，95%CI：0.277 ～ 0.454，P＝0.08；AUC ＝ 0.609，95%CI：0.51 ～ 0.708，P＝0.031；AUC ＝ 0.513，95%CI：0.414 ～ 0.613，P＝0.719（圖1）。

（2）對(duì)于AKI的預(yù)測(cè)，根據(jù)ROC曲線得知術(shù)前血清SOD水平與術(shù)前、術(shù)后Cys_C水平分別為：AUC ＝ 0.566，95%CI：0.453 ～ 0.679，P＝ 0.274；AUC ＝0.41，95%CI：0.287 ～0.532，P＝0.063；AUC＝0.694，95%CI：0.587 ～0.801，P＝0.01。

圖1 血清SOD水平預(yù)測(cè)OPCABG患者術(shù)后延遲脫機(jī)的ROC曲線圖

圖2 血清Cys及術(shù)前血清SOD水平預(yù)測(cè)AKI的ROC曲線圖

討 論

CABG是治療冠心病的有效策略之一，分為體外循環(huán)及非體外循環(huán)兩種方式。雖然OPCABG減弱了體外循環(huán)引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征（systimic inflammation response sydrmore，SIRS）［6］。 但是手術(shù)過(guò)程中的創(chuàng)傷、搬動(dòng)心臟及血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)等均會(huì)引起患者自身應(yīng)激反應(yīng)而產(chǎn)生大量氧自由基［7］，對(duì)于機(jī)體產(chǎn)生巨大傷害而影響患者預(yù)后。如何減少ROS產(chǎn)生的損傷是國(guó)內(nèi)外學(xué)者一直研究的方向［8］。雖然，國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)提高患者抗氧化能力可顯著減少術(shù)后炎癥反應(yīng)。由于SOD是生物體內(nèi)重要的抗氧化酶可以清除生物體內(nèi)的氧自由基，其水平的高低預(yù)示著衰老與死亡的直觀指標(biāo)。而且SOD水平與許多疾病密切相關(guān)。如：心血管疾病、自身免疫性疾病、癌癥等。由此可見(jiàn)患者自身細(xì)胞的抗氧化能力對(duì)于術(shù)后并發(fā)癥及預(yù)后則是至關(guān)重要。在低SOD組與正常SOD組之間的一般臨床資料比較發(fā)現(xiàn)：兩組患者的年齡具有顯著差異，可以看出隨著年齡增大人體內(nèi)SOD水平下降，其自身抗氧化能力也再下降，導(dǎo)致發(fā)生心血管疾病的機(jī)率增高。在術(shù)前、術(shù)后血清指標(biāo)的比較中發(fā)現(xiàn)兩組患者在術(shù)前Cre及術(shù)后Cys_C有顯著差異，而且SOD水平與術(shù)前、術(shù)后Cys_C具有負(fù)相關(guān)性，這與其他研究結(jié)果相同［9］。雖然SOD分組在OPCABG術(shù)后AKI方面未見(jiàn)明顯差異，已知Cys_C是可以真實(shí)反映早期腎臟損傷的理想指標(biāo)，而且在某些腎臟疾病的研究中SOD聯(lián)合Cys_C對(duì)于診斷腎損傷更加具有臨床意義［10］。因此SOD未來(lái)可能也是一個(gè)早期診斷AKI的指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前患者體內(nèi)SOD水平在OPCABG術(shù)后并發(fā)癥方面（AKI、低心排、低氧血癥、延遲脫機(jī)）以及機(jī)械輔助時(shí)間、ICU停留時(shí)間以及住院時(shí)間均并沒(méi)有明顯差異。這可能原因是引起術(shù)后并發(fā)癥的機(jī)制復(fù)雜，而人體內(nèi)自身抗氧化激能力不僅包括 SOD，而且還有谷胱甘肽過(guò)氧化酶（GSH-PX），也許單純SOD水平尚不能完全起到?jīng)Q定性作用。此外，在SOD分組中，關(guān)于延遲脫機(jī)患者比較并未發(fā)現(xiàn)顯著差異，然后在根據(jù)不同機(jī)械輔助時(shí)間分組中發(fā)現(xiàn)延遲脫機(jī)（＞12h）患者中SOD水平較早期脫機(jī)組顯著減少，而且SOD水平與機(jī)械通氣時(shí)間具有負(fù)相關(guān)性，這表明術(shù)前SOD水平可能作為早期預(yù)測(cè)機(jī)械通氣輔助時(shí)間的指標(biāo)之一。在兩組延遲脫機(jī)患者比較中未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是在脫機(jī)時(shí)間分組中發(fā)現(xiàn)SOD水平具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，以及SOD水平與機(jī)械輔助時(shí)間具有負(fù)向相關(guān)性。這表明SOD水平可能對(duì)于患者術(shù)后呼吸機(jī)輔助時(shí)間具有一定影響作用。

本研究仍然有不足之處：①本研究為單中心、小樣本研究，可能導(dǎo)致結(jié)果產(chǎn)生一定偏差，需要更多臨床多中心、大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行研究。②對(duì)于抗氧化能力監(jiān)測(cè)僅僅選SOD指標(biāo)，尚不能完全反應(yīng)患者抗氧化能力。

綜上所述，血清SOD水平對(duì)于OPCABG患者恢復(fù)具有一定影響作用，SOD與術(shù)后血清Cys_C及機(jī)械輔助時(shí)間具有負(fù)相關(guān)性，這可能具有一定預(yù)測(cè)機(jī)械輔助時(shí)間及早期預(yù)測(cè)腎功能損傷的作用。