他汀對阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征合并高膽固醇血癥患者炎性標志物的影響

周志明 張薇 柴萌 劉睿方 高霏 馬越 靳楊 周玉杰

目前認為，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是動脈粥樣硬化性疾病的危險因素之一，患者因睡眠時反復發生上氣道阻塞，體內發生類似缺血再灌注損傷反應，產生促炎癥因子［1］。大量循證醫學證據表明，高膽固醇血癥是導致動脈粥樣硬化發生、發展的重要危險因素［2］。因此，對 OSAHS合并高膽固醇血癥患者而言，降低膽固醇水平和改善通氣治療同等重要。阿托伐他汀鈣屬他汀類的降脂藥，研究表明其除降脂作用外，還具有改善血管內皮功能、抑制炎癥反應及抗氧化等作用［3］。本研究旨在探討阿托伐他汀鈣對OSAHS合并高膽固醇血癥患者超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎性因子水平的影響及臨床意義，為該類患者的科學治療提供依據。

資料與方法

1.研究對象 選取2013年2月至2016年4月，在心內科門診或住院并接受多導睡眠監測（PSG）的患者。入選標準：符合中重度OSAHS診斷；同意購買并接受無創呼吸機治療；LDL-C水平超過參考值（一般人群LDL-C為4.14mmol/L；中危即合并高血壓患者，LDL-C為3.0mmol/L；高危即糖尿病患者，LDL-C為2.60mmol/L）。 排除標準：近期患感染性疾病；近12周服用過他汀類藥物或他汀治療不耐受；既往有充血性心力衰竭、缺血性心臟病、腦血管疾病、肝腎功能異常者。采用隨機數字表將患者分為治療組（在無創呼吸機治療基礎上加用阿托伐他汀鈣20mg），對照組（只行無創呼吸機治療）?；颊呔炇鹬橥鈺狙芯拷涐t院醫學倫理委員會批準。

2.研究方法 OSAHS診斷，依據《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診療指南（2015年基層版）》診斷標準，呼吸紊亂指數（apnea hyponea index，AHI）＞15～30或最低血氧飽和度（LSpO2）＜80% ～85%判斷為中度，AHI＞30或LSpO2＜80%判斷為重度［4］。患者于入組時及治療12周后記錄患者BMI，采用Embla N7000型睡眠監測系統（冰島NoxMedical公司）進行監測，監測前24h囑患者禁用鎮靜藥物及咖啡、濃茶、酒類等飲料。連續監測患者夜間睡眠時的相關參數，記錄AHI、氧減指數（oxygen desaturation index，ODI）、LSpO2、平均血氧飽和度（mean oxygen saturation，MSpO2）等指標。 原始數據自動分析后，再經雙人人工復核。患者使用Air-Sense AutoSet全自動CPAP呼吸機（auto-CPAP）（澳大利亞ReSMed公司），經專人人工呼吸機壓力滴定，根據患者情況選擇最佳壓力參數，治療壓力為8～18 cmH2O（1 cmH2O ＝0.098kPa，選擇 90% ～95%的壓力水平），每晚呼吸機治療時間≥5h，連續治療12周。患者在PSG監測次日及治療12周后，空腹抽取靜脈血，檢測 TC，LDL-C及 HDL-C，hs-CRP、IL-6及TNF-α（所有生化項目由北京安貞醫院檢驗科生化實驗室檢測并出具報告）。治療組每晚睡前服用阿托伐他汀鈣20mg（立普妥，美國輝瑞公司），連續使用12周。

3.統計學分析 應用SPSS13.0統計軟件進行統計分析。兩組計數資料以頻數（率）表示，比較采用χ2檢驗；計量資料采用均數±標準差表示，應用配對和非配對資料t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.本研究共入選患者151例，治療組76例，對照組75例，12周隨訪時治療組共有8例因依從性差而剔除，對照組中有11例中途退出。實際入選132例，治療組68例，其中男性41例，女性27例；年齡39～73歲，平均（43.2±10.2）歲；對照組64例，其中男性36例，女性28例，年齡41～77歲，平均（44.1±11.5）歲。兩組患者在年齡、性別、吸煙史、BMI、心功能、PSG參數、血脂以及相關炎癥因子水平等指標上差異無統計學意義（表1）。

2.3個月時重復監測PSG參數，發現兩組PSG參數 AHI、ODI、LSpO2、MSpO2等指標都較前明顯改善，但兩組間各指標比較差異無統計學意義（P＞0.05，表1 ～2）。

3.于3個月隨訪時，對照組血脂各組分水平較前無顯著變化［TC：（7.17±1.80）vs．（7.32 ±1.44）mmol/L，LDL-C：（3.47 ± 0.94）vs．（3.59 ± 0.89）mmol/L，均為P＞0.05］；治療組 TC 及 LDL-C 水平較前明顯降低（P＜0.001），且顯著低于對照組（P＜0.001，表1 ～2）。

4.3個月時兩組患者各炎癥因子（hs-CRP、IL-6及TNF-α）水平較前均有不同程度降低，同對照組相比，治療組各炎癥因子水平更低（P＜0.001），且變化程度顯著大于對照組（P＜0.05，表1～3）。

表1 兩組患者基線資料比較［±s，n（%）］

表1 兩組患者基線資料比較［±s，n（%）］

項目 治療組（n＝68） 對照組（n＝64） P值男性 41（60.3） 36（56.3） 0.638年齡 43.2±10.2 44.1±11.5 0.635吸煙史 32（47.1） 29（45.3） 0.841高血壓史 24（35.3） 22（34.4） 0.912糖尿病史 16（23.5） 15（23.4） 0.990 BMI/（kg/m2） 28.43 ±4.30 27.84 ±4.37 0.436射血分數/% 0.58±0.11 0.59±0.09 0.570 AHI/（次/h） 54.23 ±13.76 52.84 ±16.16 0.600 ODI/（次/h） 52.43 ±12.47 53.27 ±14.33 0.720 LSpO2/% 60.02±17.28 59.69±16.88 0.912 MSpO2/% 80.44±28.15 79.83±29.13 0.903 TC/（mmol/L） 7.25 ±1.34 7.32 ±1.44 0.773 LDL-C/（mmol/L） 3.68 ±0.98 3.59 ±0.89 0.582 HDL-C/（mmol/L） 1.21 ±0.15 1.19 ±0.20 0.515 Hs-CRP/（mg/L） 9.32 ±2.01 9.29 ±1.97 0.931 IL-6/（ng/L） 39.17 ±17.42 38.98 ±18.01 0.951 TNF-α/（ng/L） 15.57 ±7.83 14.91 ±8.04 0.634

表2 兩組患者隨訪時各參數水平比較（±s）

表2 兩組患者隨訪時各參數水平比較（±s）

項目 治療組（n＝68） 對照組（n＝64） P值AHI/（次/h） 11.49 ±5.15 12.65 ±4.78 0.183 ODI/（次/h） 12.42 ±6.11 11.73 ±4.29 0.457 LSpO2/% 89.90 ±9.02 91.01 ±9.14 0.484 MSpO2/% 94.24 ±8.39 93.48 ±8.71 0.610 TC/（mmol/L） 5.23±1.57 7.17±1.80 ＜0.001 LDL-C/（mmol/L） 2.49±0.82 3.47±0.94 ＜0.001 HDL-C/（mmol/L） 1.27 ±0.46 1.20 ±0.38 0.344 Hs-CRP（mg/L） 1.57±0.42 3.15±1.07 ＜0.001 IL-6（ng/L） 19.23±5.63 23.38±7.47 ＜0.001 TNF-α（ng/L） 9.32±3.62 12.75±5.37 ＜0.001

表3 患者隨訪時炎癥因子水平變化比較（±s）

表3 患者隨訪時炎癥因子水平變化比較（±s）

項目 治療組（n＝68） 對照組（n＝64） P值ΔHs-CRP/（mg/L） 8.44 ±1.15 6.32±1.34 ＜0.001 ΔIL-6/（ng/L） 21.59 ±10.52 17.36 ±9.40 0.016 ΔTNF-α（ng/L） 7.46 ±2.81 4.71±1.43 ＜0.001

討 論

OSAHS是由于部分或完全性上氣道阻塞，以反復發生低氧血癥和/或呼吸暫停為主要特征，引起睡眠打鼾、白天嗜睡等一系列臨床表現的綜合征。研究表明，OSAHS與心血管系統疾病關聯緊密，是發生高血壓、冠心病、腦卒中等心腦血管疾病的獨立危險因素。研究發現，OSAHS人群中發生急性冠狀動脈綜合征的比例、冠狀動脈復雜病變患者的比例均高于無 OSAHS 者［5］，同時冠心病患病率較高［6］。流行病學資料表明，OSAHS患者大多伴有高膽固醇血癥、高血糖以及胰島素抵抗等疾病，進一步增加了該人群中冠心病發病率［7］。因此，對 OSAHS合并高膽固醇血癥患者而言，改善通氣治療是根本性治療，而調脂治療也同等重要。

炎癥在動脈粥樣硬化疾病的發生、發展中起十分重要作用。OSAHS患者睡眠中反復發生的低氧/再氧化現象，可引起氧自由基產生增多，誘發系統性的全身炎癥反應，升高體內炎癥因子如TNF-α、IL-6、CRP等的水平，進一步促進了動脈硬化發展［8］。研究表明炎癥反應貫穿于冠心病發生、發展的全過程。炎癥細胞因子通過影響炎癥應答、黏附因子的表達、脂質代謝以及血管平滑肌增殖而促進動脈粥樣硬化的形成及發展［9］。高膽固醇血癥，特別是LDL-C的升高，可使得脂蛋白相關磷脂酶A2的活性增加，其產物溶性磷脂膽堿可誘導巨噬細胞和外周單核細胞產生 TNF-α、IL-6 等炎癥因子［10］。 TNF-α在炎癥反應中起著核心作用，高水平的TNF-α不僅直接損傷內皮細胞，導致內皮功能障礙，還能通過促進炎癥過程如增加黏附分子的產生而促進動脈粥樣硬化的進展［11］。血清C-CRP是在人體肝臟中合成的一種典型的急性時相蛋白，是目前發現最重要的動脈粥樣硬化的炎性標記物，同時還是動脈粥樣硬化發生和進展的促進因子，影響動脈粥樣硬化發生發展的全過程，是冠心病發生的獨立危險因素，與冠心病的發生、發展和預后有著密切的關系［12］。OSAHS患者睡眠時反復缺氧使TNF-α水平增高，TNF-α不僅在動脈粥樣硬化中起重要作用，還在OSAHS的發病中起重要作用，循環中增加的TNF-α水平可導致呼吸肌張力減弱及收縮功能異常，反過來進一步加重睡眠呼吸暫停，引發惡性循環［13］。因此，降低OSAHS患者體內炎癥因子水平，抑制慢性炎癥反應可能成為延緩OSAHS患者動脈粥樣硬化進程的有效策略。

無創呼吸機CPAP治療簡單方便，可明顯改善OSAHS患者夜間缺氧、日間嗜睡等癥狀，療效肯定，目前已成為OSAHS的首選治療方法。CPAP治療可使OSAHS患者相關 PSG參數，如 AHI、ODI、LS-pO2、MSpO2等指標得到改善，同時還能減輕體內炎癥反應程度［14-15］。本研究也有類似的結果，兩組患者經 CPAP 治療后，AHI、ODI、LSpO2、MSpO2均較前明顯好轉，說明通氣治療有效，同時從兩組患者3個月時hs-CRP、IL-6及TNF-α水平均有降低這一結果來看，CPAP治療也在很大程度上降低了患者體內的炎性反應水平。

他汀類藥物除明確的調脂作用外，還具有抗炎作用，但機制尚不明確，可能與降低ICAM-1、炎癥相關因子和蛋白分子的表達起到抑制炎癥反應的作用［16］。研究發現，他汀類藥物能夠降低體內 CRP濃度，其機制可能是他汀抑制了內皮細胞黏附分子和細胞因子的表達，而強化他汀還可能有更明顯的抗炎作用［17］。本研究結果表明，治療組接受阿托伐他汀治療3個月后，其TC及LDL-C水平較用藥前顯著降低（P＜0.001），且明顯低于對照組（P＜0.001），同時治療組各炎癥因子（hs-CRP、IL-6 及TNF-α）水平明顯低于對照組（P＜0.001），且炎癥因子降低幅度明顯大于對照組（P＜0.05），提示他汀類藥物能夠進一步降低OSAHS患者體內炎癥水平，與CPAP治療有較好的協同作用。

綜上所述，對于合并高膽固醇血癥的OSAHS患者，在CPAP治療的基礎上，他汀治療能夠進一步減少血清hsCRP、IL-6及TNF-α炎癥因子水平反應，對于延緩動脈粥樣硬化發生、發展可能具有一定作用。本研究僅限于小樣本患者的調查具有一定局限性，另外他汀類藥物對于血脂正常的OSAHS患者是否也具有類似的作用，需要未來大規模臨床試驗加以證實。