探索：沙利度胺用于抗腫瘤

孫若易　劉建平

目前公認的惡性腫瘤一大特點是有持續的血管生成，即腫瘤新生血管。腫瘤新生血管為不斷浸潤生長的原發腫瘤提供營養，且因該血管存在結構缺陷，易發生滲漏，使腫瘤細胞可輕易穿透到血管內進入血流形成轉移。沙利度胺能顯著降低血管內皮生長因子（VEGF）和堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）的表達，進而減少新生血管的生成，抑制腫瘤進展。沙利度胺還可通過調節免疫細胞功能、誘導腫瘤細胞凋亡、抑制與腫瘤相關細胞因子的活性來達到抗腫瘤、抑制腫瘤轉移的作用。

沙利度胺的“曾經”

1953年，瑞士諾華制藥的前身ciba藥廠首先合成沙利度胺，他們本來打算開發一種新型抗菌藥物，但是藥理試驗顯示，沙利度胺沒有任何抑菌活性，ciba便放棄了對它的進一步研究。在ciba放棄沙利度胺的同時，聯邦德國藥廠格蘭泰公司開始投入人力物力研究沙利度胺對中樞神經系統的作用，并且發現該化合物具有一定的鎮靜催眠作用，還能夠顯著抑制孕婦的妊娠反應（孕吐等反應），1957年10月“反應停”（沙利度胺，只要服用了妊娠反應就停了，所以叫做反應停）正式投放歐洲市場，在此后的不到一年內，“反應停”風靡歐洲、非洲、澳大利亞和拉丁美洲，作為一種“沒有任何副作用的抗妊娠反應藥物”，成為“孕婦的理想選擇”。

美國一家小制藥公司梅里爾公司獲得“反應停”的經銷權，于1960年向美國食品和藥物管理局提出上市銷售的申請。當時剛到美國食品和藥物管理局任職的弗蘭西斯·凱爾西負責審批該項申請。她注意到，“反應停”對人有非常好的催眠作用，但是在動物試驗中，催眠效果卻不明顯，這是否意味著人和動物對這種藥物有不同的藥理反應呢？有關該藥的安全性評估幾乎都來自動物試驗，是不是靠不住呢？凱爾西注意到，有醫學報告說該藥有引發神經炎的副作用，有些服用該藥的患者會感到手指刺痛。她因此懷疑該藥會對孕婦有副作用，影響胎兒發育。梅里爾公司答復說，他們已研究了該藥對懷孕大鼠和孕婦的影響，未發現有問題。但是凱爾西堅持要有更多的研究數據，這引起了梅里爾公司的不滿，對她橫加指責和施加壓力。

正當雙方爭論時，澳大利亞產科醫生威廉·麥克布里德在英國《柳葉刀》雜志上報道“反應停”能導致嬰兒畸形。在麥克布里德接生的產婦中，有許多人產下的嬰兒患有一種以前很罕見的畸形癥狀——海豹肢癥，四肢發育不全，肢體短得就像海豹的鰭足。這些產婦都曾經服用過“反應停”。實際上，這時候在歐洲和加拿大已經發現了8 000余名海豹肢癥的嬰兒，麥克布里德第一個把他們和“反應停”聯系起來，之后的毒理學研究顯示，沙利度胺對靈長類動物有很強的致畸性，而大鼠體內缺少一種把“反應停”轉化成有害異構體的酶，不會引起大鼠畸胎。“反應停”的副作用則發生于懷孕初期（懷孕前3個月），即嬰兒四肢形成的時期。從1961年11月起，“反應停”在世界各國陸續被強制撤回，梅里爾公司也撤回了申請。經過長時間的法律較量，研發“反應停”的德國公司Chemie Grünenthal支付了1.1億西德馬克的賠償，被迫倒閉。

“反應停事件”是藥物史上的悲劇，因服用“反應停”而導致的畸形嬰兒據保守估計大約有8 000人，還導致大約5 000～7 000個嬰兒在出生前就已經因畸形死亡。而美國，因為美國食品和藥物管理局尤其是負責對“反應停”審評的凱爾西醫生的堅持而免受其害。肯尼迪總統給凱爾西頒發了“杰出聯邦公民服務獎章”。因為“反應停”，公眾要求國會加強立法。1962年10月10日，國會通過了《科夫沃—哈里斯修正案》。美國食品和藥物管理局由此也逐漸成為世界食品藥品檢驗最權威的機構。

沙利度胺的“現在”

后來，沙利度胺被發現對麻風結節性紅斑患者有快速的抗炎作用以及療效，此結論也隨之被證實對90%麻風結節性紅斑患者有效。1998年，沙利度胺通過了美國食品和藥物管理局審查并推薦應用于麻風結節性紅斑的治療。科學家們在對其致畸作用的研究中發現，它可以抑制血管生長因子表達，阻斷新生血管生成，從而產生抗腫瘤的作用。在2006年，美國食品和藥物管理局又審查并且通過了沙利度胺可以治療多發性骨髓瘤或骨髓瘤。

在中國，沙利度胺也得到了中華醫學會的認可：除了可以治療麻風結節性紅斑以外，在臨床診療指南血液學分冊中沙利度胺可以治療多發性骨髓瘤或骨髓瘤；在臨床診療指南風濕學分冊中沙利度胺可以治療強直性脊柱炎和白塞病。

沙利度胺抗腫瘤的臨床應用

沙利度胺作為抗腫瘤的輔助治療藥物目前在我國已應用于多種惡性腫瘤的治療中。與化療藥物聯合使用，在發揮其鎮靜止吐作用的同時，可以提高化療的效果，輔助抑制腫瘤生長、轉移。沙利度胺應用最廣泛的當屬惡性血液病了，如多發性骨髓瘤、急性白血病等，也是最早被批準的用法，沙利度胺與多發性骨髓瘤的部分化療藥物具有協同作用，能提高腫瘤的緩解率，延長患者的生存期，且治療期間出現的不良反應輕微。

在治療肝癌的應用中，可顯著增加肝癌組織的壞死，還可降低肺轉移率；對于不能手術的肝癌采用肝動脈化療栓塞術治療聯合沙利度胺應用，可彌補單純栓塞化療之不足，鞏固效果，延緩復發轉移。在非小細胞肺癌、小細胞肺癌應用中，沙利度胺可以延長患者的中位生存期。在前列腺癌應用中，大部分患者的前列腺癌特異抗原水平出現明顯下降。還可以應用于惡性黑色素瘤、神經膠質細胞瘤、卵巢癌的輔助治療，具有一定療效。

沙利度胺衍生物抗腫瘤應用

近年來，科學家們為了增強其免疫調節功能和抗癌活性、減少毒副作用，以沙利度胺為基礎，合成了如來那度胺、泊馬度胺等衍生物，來那度胺已成為全球治療多發性骨髓瘤第一位藥物，但價格太過昂貴，讓大部分患者負擔不起。也從側面證明了作為研究基礎的沙利度胺自身的抗腫瘤作用。

沙利度胺在多發性骨髓瘤特別是難治性或復發性多發性骨髓瘤方面的臨床療效是確切的，副作用相對于大劑量化療、骨髓移植的小，且使用方便、費用小，無嚴重的毒副作用。可以單藥使用，更常見聯合用藥。可以用于初治患者，更可用于復發、難治患者。可用于誘導緩解，更重要的是用于減少復發、維持緩解、鞏固療效。

沙利度胺作為一個有60余年歷史的“老藥”，雖一度因致畸副作用禁用于臨床，但隨著近20年的深入研究，更多更科學的用法逐步被人們所發現，其抗血管生成、調節免疫、誘導細胞凋亡功能確切，且價格親民，可在醫師指導下作為許多腫瘤的輔助治療藥物，獲得更好療效。但要注意，沙利度胺常見的不良反應包括乏力、皮疹和嗜睡等，潛在的嚴重不良反應為深靜脈血栓，禁用于孕婦、哺乳期婦女及兒童。

（劉建平主任每周一上午在浦建路臨沂北路仁濟醫院東院9號樓三樓有特需門診，周二上午在江月路2000號仁濟醫院南院有專家門診，周四上午在山東中路145號仁濟醫院西院4號樓四樓有特需門診）