宮頸癌術(shù)后患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與預(yù)后影響因素探討

楊琪 劉艷梅 王賽賽 應(yīng)申鵬

宮頸癌是女性第2大最常見(jiàn)惡性腫瘤，根據(jù)2012年全球腫瘤統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，每年有527 600例宮頸癌新發(fā)病例，僅2012年因此病死亡者達(dá)到265 700例[1]。子宮切除術(shù)加盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)是早期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，而術(shù)后同步放化療是伴有不良預(yù)后因素宮頸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[2]。目前宮頸癌以國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期為主，但作為重要預(yù)后因素之一的淋巴結(jié)陽(yáng)性率[3]也納入了術(shù)后TNM分期標(biāo)準(zhǔn)中。合理的臨床淋巴引流靶區(qū)（clinical target volume-node，CTVnd）勾畫(huà)對(duì)患者具有重要意義和深遠(yuǎn)影響，同時(shí)準(zhǔn)確的臨床分期對(duì)制訂合理的治療策略具有指導(dǎo)意義。本研究對(duì)本院近年來(lái)收治的已行根治手術(shù)的宮頸癌患者的臨床和術(shù)后病理特點(diǎn)進(jìn)行分析，初步探討淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)宮頸癌術(shù)后患者放療靶區(qū)的影響和術(shù)前FIGO分期與術(shù)后TNM分期的差異。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2006年2月至2015年6月本院收治的宮頸癌術(shù)后患者105例，年齡29～76歲，中位年齡56歲。所有患者初始治療均為廣泛子宮全切術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，加或不加卵巢切除術(shù)，部分行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除或活檢術(shù)。年齡＜35歲7例，≥35歲98例。病理類型：鱗癌96例，腺癌5例，腺鱗癌4例。脈管瘤栓陽(yáng)性42例，陰性63例；腫瘤大小：＜4cm 61例，≥4cm 44例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移39例，未轉(zhuǎn)移66例；浸潤(rùn)肌層≥1/2 63例，＜1/2 42例；神經(jīng)侵犯26例，未侵犯79例。

1.2 體外放療 71例（72.45%）患者接受同步放化療。對(duì)于危及器官的限量要求是直腸V45≤45%，膀胱V45≤45%，小腸＜45Gy，采用西門(mén)子直線加速器（德國(guó)西門(mén)子公司）15MV-X線照射。

1.3 治療結(jié)束后隨診及評(píng)價(jià) 治療結(jié)束后前2年每3個(gè)月隨訪1次，第3年每6個(gè)月隨訪1次，第4年每年隨訪1次。腫瘤復(fù)發(fā)分為局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，局部復(fù)發(fā)定義為宮頸殘端及盆腔內(nèi)復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移定義為所有盆腔外復(fù)發(fā)。生存率統(tǒng)計(jì)自確診開(kāi)始至死亡或末次隨診日期，不良反應(yīng)參照RTOG/ERTOG放射性損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[4-5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析采用二元logistic回歸分析；髂總區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素分析采用Spearman秩相關(guān)；采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后陽(yáng)性淋巴結(jié)分布情況 術(shù)后患者淋巴結(jié)清掃數(shù)目為14～41枚，中位數(shù)為26枚。39例患者伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，以閉孔區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最高，為27.62%（29/105）；其他依次為髂內(nèi)、外區(qū) 18.10%（19/105）；髂總區(qū)14.29%（15/105）；盆腔區(qū) 4.76%（5/105）；腹股溝區(qū)3.81%（4/105）；宮旁區(qū) 2.86%（3/105）；腹主動(dòng)脈旁區(qū)1.90%（2/105）。

2.2 影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析 單因素分析顯示，脈管瘤栓是否陽(yáng)性、不同腫瘤大小、不同浸潤(rùn)肌層、是否神經(jīng)侵犯、不同F(xiàn)IGO分期間患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析[例（%）]

2.3 影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析 將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入二元logistic回歸分析，結(jié)果顯示脈管瘤栓陽(yáng)性、浸潤(rùn)肌層≥1/2和神經(jīng)侵犯是影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），而FIGO分期和腫瘤大小與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均無(wú)關(guān)（均P＞0.05），見(jiàn)表2。

2.4 髂總區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素分析 Spearman秩相關(guān)分析顯示，髂內(nèi)、外區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，閉孔區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)肌層≥1/2與髂總區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均呈正相關(guān)（r=0.400、0.317 和 0.481，均P＜0.05），而腹股溝區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小≥4cm和年齡與髂總區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均無(wú)相關(guān)性（r=0.194、0.223和 0.014，均 P ＞0.05）。

2.5 術(shù)前FIGO分期與術(shù)后TNM分期的關(guān)系 術(shù)前病

表2 影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析

理分期根據(jù)2009年FIGO標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ期66例，Ⅱ期39例；術(shù)后病理分期根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）第7版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ期44例，Ⅱ期21例，Ⅲ期36例，Ⅳ期4例；術(shù)前FIGO分期與術(shù)后TNM分期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-5.043，P＜0.01）。

2.6 生存率分析 所有患者中位隨訪時(shí)間為39個(gè)月。16例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；11例患者死亡，其中1例死于腸粘連，10例死于宮頸癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；5年生存率為86.48%，見(jiàn)圖1。10例死于宮頸癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者中，F(xiàn)IGO分期與TNM分期符合的2例，剩余8例患者TNM分期均較FIGO分期晚，其中Ⅲ期6例，Ⅳ期2例。

圖1 105例宮頸癌患者生存曲線

2.7 不良反應(yīng)發(fā)生情況 出現(xiàn)RTOG1、2級(jí)放射性腸炎的比例分別為22.86%、18.10%，僅2例（1.90%）出現(xiàn)3級(jí)以上放射性腸炎。3級(jí)骨髓抑制發(fā)生率為18.10%，僅1例（0.95%）發(fā)生4級(jí)骨髓抑制。105例宮頸癌患者術(shù)后放療急性不良反應(yīng)見(jiàn)表3。

表3 105例宮頸癌患者術(shù)后放療急性不良反應(yīng)發(fā)生情況[例（%）]

3 討論

早期宮頸癌經(jīng)手術(shù)治療+術(shù)后輔助放化療治療后預(yù)后良好，術(shù)后輔助放化療旨在盡可能降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高患者生存率。本研究顯示宮頸癌患者5年生存率為86.48%。宮頸癌預(yù)后不良因素主要包括切緣陽(yáng)性、浸潤(rùn)深肌層、腫瘤大小≥4cm、脈管瘤栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等[6-10]。已有隨機(jī)對(duì)照研究顯示伴有不良預(yù)后因素的早中期宮頸癌術(shù)后輔助同步放化療能降低局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及死亡風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。2014年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)指南已將同步放化療作為具有高危因素的宮頸癌患者的術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療。但是隨著同步放化療的應(yīng)用，有研究表明，以順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療在給患者帶來(lái)獲益的同時(shí)，也給其帶來(lái)不可避免的放射性損害[13-14]。隨著調(diào)強(qiáng)放療的應(yīng)用，放療不良反應(yīng)較前有所下降。Du等[15]報(bào)道，調(diào)強(qiáng)放療對(duì)比常規(guī)放療，2級(jí)放射性腸炎的發(fā)生率從23.3%下降到14.0%，本研究顯示2級(jí)放射性腸炎發(fā)生率為18.10%，與其基本相仿。調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合順鉑同步化療在提高患者局部控制率的同時(shí)，要求最大限度地降低放療不良反應(yīng)，從而提高患者生活質(zhì)量。要達(dá)到這一目的，可以通過(guò)對(duì)目標(biāo)靶區(qū)的精確定義來(lái)實(shí)現(xiàn)。

隨著放療技術(shù)的進(jìn)步，宮頸癌靶區(qū)勾畫(huà)指南也在不斷更新，目前的宮頸癌術(shù)后臨床靶區(qū)勾畫(huà)指南[16]建議全盆腔淋巴引流區(qū)照射。Taylor等[17]認(rèn)為全盆腔淋巴引流區(qū)照射可能不適合所有患者，建議根據(jù)患者的臨床病理資料選擇合適的淋巴引流區(qū)照射范圍。然而，目前對(duì)于行子宮切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)患者，沒(méi)有明確的個(gè)體化調(diào)強(qiáng)放療CTVnd勾畫(huà)指南。本研究回顧性分析了105例宮頸癌術(shù)后患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特點(diǎn)及影響因素，期望從中獲得有用的信息來(lái)指導(dǎo)宮頸癌術(shù)后患者調(diào)強(qiáng)放療CTVnd的勾畫(huà)。

本研究顯示盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最高的是閉孔區(qū)（27.62%），其次是髂內(nèi)、外區(qū)（18.10%），髂總區(qū)（14.29%），而腹主動(dòng)脈旁區(qū)（1.90%）、宮旁區(qū)（2.86%）、腹股溝區(qū)（3.81%）及盆腔區(qū)（4.76%）則相對(duì)較少，與Sakuragi等[18]報(bào)道的基本相同。多因素分析顯示脈管瘤栓陽(yáng)性、浸潤(rùn)肌層≥1/2和神經(jīng)侵犯是影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，與Li等[19]報(bào)道不符，可能與本研究樣本量偏少有關(guān)，后續(xù)將作進(jìn)一步分析。

本研究顯示髂總區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率為14.29%，高于Siu等[20]報(bào)道的4.9%。同時(shí)Spearman秩相關(guān)分析顯示髂內(nèi)、外區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，閉孔區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)肌層≥1/2與髂總區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均呈正相關(guān)，因此，筆者建議當(dāng)出現(xiàn)上述病理結(jié)果時(shí)，CTVnd應(yīng)包括髂總淋巴引流區(qū)。

本研究提示FIGO分期與TNM分期一致者有65例（61.90%），與Skret-Magierlo等[21]報(bào)道的61%相近。不一致者均因?yàn)橛辛馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移或鄰近組織侵犯，術(shù)后分期達(dá)Ⅲ～Ⅳ期，導(dǎo)致TNM分期較FIGO分期晚，兩種分期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明兩種分期系統(tǒng)存在一定的差異。本研究顯示有10例患者死于宮頸癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，并且這10例患者中有8例患者TNM分期較FIGO分期晚，而且均有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此，療效及預(yù)后的判斷在考慮FIGO分期的同時(shí)更要結(jié)合TNM分期。分期結(jié)合淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況直接影響著靶區(qū)的勾畫(huà)及對(duì)預(yù)后的影響，術(shù)后患者應(yīng)用TNM分期更加合理，TNM分期對(duì)于患者確定治療方案具有指導(dǎo)意義。

綜上所述，隨著放療技術(shù)的迅速發(fā)展，目前已經(jīng)進(jìn)入了精準(zhǔn)放療的時(shí)代，CTVnd必須由經(jīng)驗(yàn)豐富的放療科專家確定，同時(shí)根據(jù)影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的各種臨床病理因素綜合評(píng)定。本研究再次證實(shí)FIGO分期與TNM分期存在一定差異，TNM分期與宮頸癌預(yù)后的關(guān)系更加密切。當(dāng)然本研究也存在不足，如此次入選患者較少，低齡患者尤其偏少。另外，筆者僅對(duì)個(gè)體化CTVnd勾畫(huà)作了初步的探討，后期仍需進(jìn)一步進(jìn)行深入的研究。