外周血PLT等相關參數預測和診斷卵巢惡性腫瘤的價值

李子軍 鄭雅琴 徐仙鳳 劉敏

卵巢惡性腫瘤是婦科常見惡性腫瘤，亦是病死率最高的婦科惡性腫瘤[1]。卵巢惡性腫瘤早期往往無任何癥狀，70%的患者發現時已進入晚期（Ⅲ～Ⅳ期），5年存活率僅為40%[1]，而早期發現并診斷治療后5年存活率可達90%，因此早期診斷十分重要。CA125是目前預測和診斷卵巢惡性腫瘤的首選指標[2]，但其靈敏度和特異度較低，臨床診斷價值有限。目前雖然聯合了人附睪蛋白-4[3]和影像學指標等進行診斷，但也僅僅提高了早期診斷卵巢惡性腫瘤的靈敏度，而且在基層推廣受限較多，不宜在基層婦科臨床實用。PLT、血小板/淋巴細胞比值（PLR）和中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）等外周血相關參數是反映炎癥最常使用的指標，具有簡單易行、成本低、可反復檢測的優點。Karaman等[4]研究發現NLR在預測和診斷卵巢惡性腫瘤中有較高的臨床價值，同時越來越多的研究發現PLT、血小板增多癥與惡性腫瘤的發生、發展呈正相關[5-7]。基于上述炎癥介質在惡性腫瘤的發生、發展與復發中的作用及其相關分子機制研究的成果[4-7]，筆者就PLT、PLR、NLR等外周血相關參數與卵巢惡性腫瘤預測和診斷的關系進行了深入研究，期望發現一個簡單可行、適宜基層醫院的可以預測和診斷卵巢惡性腫瘤的指標。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2006年1月至2016年1月因附件包塊在本院住院的患者586例，所有患者術前均經B超檢查或其他影像學檢查發現附件包塊。術后病理確診卵巢來源的良性腫瘤患者236例，惡性腫瘤患者106例。根據國際婦產科聯盟（FIGO）2009年卵巢癌臨床指南中的臨床手術分期標準對106例卵巢惡性腫瘤患者進行分期：Ⅰ期15例，Ⅱ期20例，Ⅲ期55例，Ⅳ期16例。其中Ⅰ期和Ⅱ期為早期，Ⅲ期和Ⅳ期為晚期。按照是否行“理想腫瘤細胞減滅術”分為理想減滅術組54例和非理想減滅術組52例。

1.2 方法 342例卵巢腫瘤患者術前1d及術后1周空腹采集外周靜脈血4ml，置入含有乙二胺四乙酸二鉀的血常規專用管，常溫送檢。采用全自動血液分析儀檢測PLT、淋巴細胞計數及中性粒細胞計數，并計算PLR和NLR。

1.3 統計學處理 采用SPSS 19.0統計軟件。符合正態分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間和組內比較均采用Mann-Whitney U檢驗。將342例卵巢腫瘤患者PLT、PLR、NLR等外周血相關參數繪制ROC曲線，分析各參數的截斷值、靈敏度、特異度、陽性預測值（PPV）和陰性預測值（NPV）。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 342例卵巢良、惡性腫瘤患者手術前后PLT、PLR和NLR比較 卵巢良、惡性腫瘤患者手術前后PLT、PLR和NLR比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。但卵巢惡性腫瘤患者術前或術后PLT、PLR和NLR均高于卵巢良性腫瘤患者，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 342例卵巢良、惡性腫瘤患者手術前后PLT、PLR和NLR比較

2.2 外周血相關參數ROC曲線反應情況 將342例卵巢腫瘤患者PLT、PLR、NLR等外周血相關參數繪制ROC曲線（圖1），評估AUC，并分析各參數臨床診斷卵巢惡性腫瘤的理想截斷值，根據各自理想截斷值比較其各參數預測和診斷卵巢惡性腫瘤的靈敏度、特異度、PPV和NPV。在各自理想截斷值下，NLR相較于PLT具有較高的靈敏度、特異度、PPV和NPV，相較于PLR具有較高的特異度、PPV和NPV，見表2。

2.3 106例卵巢惡性腫瘤患者手術前后PLT、PLR和NLR比較 106例卵巢惡性腫瘤患者中，因卵巢惡性腫瘤期別較晚而未能行“理想腫瘤細胞減滅術”的患者有52例，均為晚期，其中Ⅲ期36例，Ⅳ期16例；而行“理想腫瘤細胞減滅術”的患者有54例，其中Ⅰ期15例，Ⅱ期20例，Ⅲ期19例（均為浙江省腫瘤醫院教授主刀）。理想減滅術組患者手術前后PLT、PLR和NLR比較，差異均有統計學意義（均P＜0.01）；非理想減滅術組患者手術前后PLT、PLR和NLR比較，差異均無統計學意義（均 P ＞0.05），見表 3。

圖1 342例卵巢腫瘤患者外周血相關參數的ROC曲線

表2 342例卵巢腫瘤患者外周血相關參數ROC曲線反應情況

表3 106例卵巢惡性腫瘤患者手術前后PLT、PLR和NLR比較

3 討論

1863年Vichow等首次把癌癥和炎癥細胞聯系起來。越來越多的研究證實腫瘤相關炎癥因子，如CA125、WBC、中性粒細胞、PLT等參與了腫瘤的發生、發展，并且和腫瘤預后密切相關[8-10]。

3.1 卵巢惡性腫瘤與PLT的關系 1872年Reiss首次報道了PLT升高可能與惡性腫瘤有關。近期研究發現實體惡性腫瘤的患者伴有不同程度的PLT增多現象，尤其晚期伴轉移的惡性腫瘤，其PLT明顯升高，可達30%～50%[11]。這在婦科惡性腫瘤領域，如外陰癌、宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌[12-13]中亦有研究證實，研究發現PLT可以作為預測和診斷卵巢惡性腫瘤的重要指標。眾所周知，卵巢惡性腫瘤早期往往無任何癥狀，70%的患者發現時已進入晚期（Ⅲ～Ⅳ期），晚期卵巢惡性腫瘤患者5年存活率僅40%，而早期卵巢惡性腫瘤患者可達90%。本研究106例卵巢惡性腫瘤患者中，僅35例為早期，其余71例均為晚期，與Jemal等[1]報道一致。Zhang等[14]研究發現PLT升高可早期診斷卵巢惡性腫瘤，這與本研究相符。本研究從342例卵巢腫瘤患者PLT的ROC曲線分析得出：若將截斷值設定在200.50時，靈敏度和特異度分別為92.50%和69.60%。但若將理想截斷值提高可能獲得更好的診斷和預測效果，有研究報道截斷值設定在350.00時，其診斷晚期卵巢癌的靈敏度為98.00%，特異度達100.00%，PPV和NPV均獲得理想結果[14-17]，這亦表明PLT的診斷高效性與其理想截斷值明顯相關。

3.2 卵巢惡性腫瘤與PLR和NLR的關系 研究發現PLR和NLR可以作為一個獨立指標用于卵巢上皮性惡性腫瘤的早期診斷和分期[18-22]。本研究發現卵巢惡性腫瘤患者術前或術后PLR均高于卵巢良性腫瘤患者，其ROC曲線顯示：理想截斷值設定在50.76時，其靈敏度和特異度分別為100.00%和69.50%，而PPV和NPV分別為69.74%和78.93%。PLR具有較高的靈敏度，其特異度亦高于較臨床常用的CA125（截斷值設定在35IU/L時，特異度為65%），相對于PLT具有更高的靈敏度和相近的特異度，這與研究發現PLR相對于PLT在預測和診斷卵巢惡性腫瘤中有更高的臨床價值基本相符[14,23]，故PLR有望作為預測和診斷卵巢惡性腫瘤的有效指標。NLR作為一個炎癥指標，可用來評價中性粒細胞依賴性促腫瘤炎癥和淋巴細胞相關抗腫瘤免疫反應之間的系統性的潛在平衡。研究發現多種不同部位惡性腫瘤（如胃癌[24]、結腸癌[25]、食管癌[26]、肺癌[27]等）患者 NLR 可呈高水平，提示高水平NLR可使機體處于促腫瘤炎癥增加，而抗腫瘤免疫能力減弱的狀態，并且與腫瘤患者預后相關。本研究發現卵巢惡性腫瘤患者術前或術后NLR均高于卵巢良性腫瘤患者，其ROC曲線顯示：理想截斷值設定在2.15時具有較高的靈敏度（98.00%）和特異度（83.02%），其PPV和NPV分別為97.25%和86.76%，可替代CA125來早期預測和診斷卵巢惡性腫瘤。

3.3 PLT、PLR和NLR對手術結局的評價 本研究發現卵巢惡性腫瘤患者術后PLT、PLR和NLR并未明顯下降，這與相關研究結果[19,21-22,28]截然不同。進一步分析發現：本研究106例卵巢惡性腫瘤患者中，52例卵巢惡性腫瘤患者未能行“理想腫瘤細胞減滅術”，這可能是導致術后PLT、PLR下降不明顯的原因，究其根源可能系基層醫院缺乏婦科腫瘤專科醫師，無法達到對晚期卵巢癌（Ⅲ～Ⅳ期）行“理想腫瘤細胞減滅術”的手術水準。進一步重新分組分析后發現行“理想腫瘤細胞減滅術”術后PLT、PLR和NLR均較術前明顯下降，更能充分說明PLT、PLR和NLR可以用來評估和判斷手術是否理想或徹底，進一步說明PLT、PLR和NLR術后下降或許可以用來預測卵巢惡性腫瘤的預后。近期，在《Cell Physiol Biochem》上發表了一篇有關評估NLR與卵巢惡性腫瘤預后意義的薈萃分析和系統評價[28]。該評價對包含3 854例患者的12項相關研究數據進行了Meta分析，以獲得NLR對卵巢惡性腫瘤預后意義的更準確評估，該研究發現術前高NLR水平患者總體生存率較低（HR=1.69，95%CI：1.29～2.22），并且有更短的無進展生存率。本研究雖然未進一步研究NLR與生存率的關系，但通過行“理想腫瘤細胞減滅術”術后NLR明顯下降及晚期卵巢惡性腫瘤術前較高NLR可以間接推斷出NLR手術前后水平的變化對卵巢惡性腫瘤的預后和分期可能具有極其重要的臨床意義，這亦完全符合國外研究結果[29-30]。

總之，外周血中腫瘤相關炎癥細胞，如中性粒細胞，通過釋放血管內皮生長因子、細胞生長因子、基質金屬蛋白酶及NF-κB等一系列的炎癥介質，促進腫瘤生長、轉移和侵襲，并且誘發更多的炎癥細胞參與。而在惡性腫瘤的進展中PLT的增加可能加強了腫瘤細胞的黏附性和聚集性，同時高PLT會釋放和產生一系列血小板源性生長因子，如活化的血小板釋放溶血磷脂酸，這一脂質信號分子與其相應的受體結合后可介導廣泛的生物學效應[30-32]，這些效應包括促進腫瘤細胞的增殖、浸潤、轉移和抑制腫瘤細胞的凋亡，從而導致惡性腫瘤的發生及進展[33]。由此可見，NLR在預測和診斷卵巢惡性腫瘤方面具有較高的臨床價值，同時PLT、NLR和PLR可作為評價手術徹底性的臨床指標。