頭痛寧聯合氟桂利嗪對比氟桂利嗪治療偏頭痛療效與安全性的Meta分析及試驗序貫分析

孫偉鵬 蔡銀河 林潼 溫俊茂 吳智兵

中圖分類號 R245.31+2 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）07-0990-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.07.31

摘 要 目的：系統評價頭痛寧聯合氟桂利嗪對比氟桂利嗪治療偏頭痛的療效與安全性，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、Cochrane 圖書館、Embase、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫、萬方數據庫和中國生物醫學文獻數據庫，收集頭痛寧聯合氟桂利嗪（試驗組）對比氟桂利嗪（對照組）治療偏頭痛的療效[總有效率、視覺模擬評分法（VAS）評分、血鉀及血鎂濃度、降鈣素基因相關肽（CGRP）水平等]及安全性（不良反應發生率）的隨機對照試驗（RCT），對符合納入標準的臨床研究進行資料提取，并采用Cochrane 5.1.0 偏倚風險評估工具和Jadad量表進行質量評價后，采用Stata 14.0軟件進行Meta分析，TSA 0.9軟件進行試驗序貫分析。結果：共納入16項RCT，合計1 726例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者總有效率[RR=1.21，95%CI（1.16，1.26），P<0.05]、VAS評分降低程度[WMD=-1.04，95%CI（-1.42，-0.66），P<0.001]、血鉀降低程度[WMD=-2.05，95%CI（-0.32，-0.18），P<0.001]、血鎂提高程度[WMD=0.09，95%CI（0.04，0.14），P<0.001] 、CGRP水平降低程度[WMD= -2.22，95%CI（-3.25，-1.18），P<0.001]等方面均優于對照組，差異均有統計學意義。試驗組不良反應發生率為2.27%，對照組為2.89%，兩者比較差異無統計學意義（P>0.05）；試驗序貫分析提示頭痛寧聯合氟桂利嗪治療偏頭痛總有效率證據確切。結論：頭痛寧聯合氟桂利嗪對比氟桂利嗪治療偏頭痛的療效更好，未增加不良反應事件的發生。

關鍵詞 頭痛寧；氟桂利嗪；偏頭痛；Meta分析；試驗序貫分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate therapeutic efficacy and safety of Toutongning combined with flunarizine vs. flunarizine in the treatment of migraine， and to provide evidence-based reference in clinic. METHODS： Retrieved from PubMed， Cochrane library， Embase， Chinese Journal Full-text Database， Chinese Sci-tech Periodicals Database， Wanfang database and CBM， randomized controlled trials （RCTs） about therapeutic efficacy （total response rate， VAS score， blood potassium and blood magnesium concentration， CGRP level） and safety （the incidence of ADR） of Toutongning combined with flunarizine （trial group） vs. flunarizine in the treatment of migraine （control group） were collected. Meta-analysis of included trials meet inclusion criteria was conducted by using Stata 14.0 software， and trial sequential analysis （TSA） was conducted by using TSA 0.9 software after data extraction and quality evaluation with Cochrane 5.1.0 bias risk evaluation tool and Jadad scale. RESULTS： Totally 16 RCTs were included， involving 1 726 patients. Results of Meta-analysis showed that total response rate [RR=1.21，95%CI（1.16，1.26），P<0.05]， the decrease of VAS score [WMD=-1.04，95%CI （-1.42，-0.66），P<0.001]， the decrease of blood potassium [WMD=-2.05，95%CI （-0.32，-0.18），P<0.001]， the increase of blood magnesium [WMD=0.09，95%CI （0.04，0.14），P<0.001] and the decrease of CGRP [WMD=-2.22，95%CI （-3.25，-1.18），P<0.001] in trial group were better than control group， with statistical significance. The incidence of ADR in trial group was 2.27% in trial group and 2.89% in control group， without statistical significance （P>0.05）. TSA showed that there were extract evidences for total response rate of Toutongning combined with flunarizine in the treatment migraine. CONCLUSIONS： Therapeutic efficacy of Toutongning combined with flunarizine is better than flunarizine in the treatment of migraine， and the ADR is not increased.

KEYWORDS Toutongning； Flunarizine； Migraine； Meta-analysis； Trial sequential analysis

偏頭痛是只有功能障礙而無結構損害的一種原發性頭痛，其臨床特點為反復發作性的搏動性頭痛，單側多見，亦有雙側交替發作或同時發作，常伴有惡心、嘔吐、畏光等自主神經癥狀[1]。流行病學研究顯示，全球每年約有2.4億人偏頭痛發作[2]，其反復發作、遷延難愈，嚴重影響患者的正常工作和生活，并帶來巨大的經濟損失。目前尚無完全治愈偏頭痛的措施，如何使用藥物最大程度地預防并緩解偏頭痛及其伴隨癥狀是治療偏頭痛的主要目標。偏頭痛間歇期的患者常用鈣通道阻滯藥作為預防性用藥，其中氟桂利嗪為臨床上較廣泛應用的偏頭痛預防性用藥，但仍有惡心、嘔吐、頭暈、失眠等不良反應，并有1%～8%的患者可能出現耐受現象[3]。祖國醫學治療偏頭痛有豐富的臨床經驗，能有效改善臨床癥狀，提高患者生存質量。頭痛寧膠囊是由土茯苓、天麻、制何首烏、當歸、防風、全蝎6味中藥材加工而成的中藥膠囊制劑，具有祛風滌痰、逐瘀通絡止痛的功效。研究表明，頭痛寧膠囊能改善大腦血液循環，調節血管舒張和收縮[4]。近年來多項臨床研究考察了頭痛寧膠囊聯合氟桂利嗪治療偏頭痛的療效與安全性，但各臨床研究樣本量較小，結論不一致，單個研究參考價值有限，難以有效評價頭痛寧膠囊聯合氟桂利嗪治療偏頭痛的臨床療效，故有必要對其進行Meta分析。因此，本研究系統評價頭痛寧膠囊聯合氟桂利嗪治療偏頭痛的療效與安全性，為臨床提供可靠的循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT），文獻檢索僅限于中、英文。

1.1.2 研究對象 符合國際頭痛協會（IHS）1998年、2004年擬定的診斷標準等，患者性別、年齡、病程等均不限。

1.1.3 干預措施 在常規治療的基礎上，對照組采用單純氟桂利嗪治療偏頭痛，試驗組在對照組的基礎上加用頭痛寧膠囊，兩組用藥均有明確的劑量和療程。

1.1.4 結局指標 ①總有效率；②不良反應發生情況；③視覺模擬評分（VAS）降低程度；④血鉀降低程度和血鎂升高程度；⑤降鈣素基因相關肽（CGRP）水平降低程度；⑥血管 [雙側大腦中動脈（MCA）、大腦前動脈（ACA）、基底動脈（BA）、頸內動脈末端（VA）]血流改善情況。其中①為主要結局指標，其余為次要結局指標；②為安全性指標，其余為療效指標。

1.1.5 排除標準 ①非臨床研究，如動物實驗、綜述、病例報道等；②重復發表的文獻；③文獻中主要數據不全、混亂的研究；④缺少主要結局指標的研究。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Cochrane 圖書館、Embase、中國期刊全文數據庫（CJFD）、中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據庫和中國生物醫學文獻數據庫（CBM）。英文檢索詞為“Migraine”AND“Toutongning”AND“Flunarizine”；中文檢索詞為：（“頭痛寧”OR“頭痛寧膠囊”）AND“偏頭痛”AND“氟桂利嗪”。檢索時限為各數據庫建庫起至2017年7月6日。

1.3 資料提取

按照PRISMA流程圖，由兩位研究者根據納入排除標準獨立篩選文獻，并相互核對，有異議的文獻則與第三位研究員協商討論解決。用事先設計的Excel資料提取表提取信息，內容包括：1）納入研究的基本信息；2）研究對象的基本情況；3）試驗組和對照組的干預方法（兩組的樣本量、療程及治療方法）；4）結局指標；5）文獻的質量評價和研究方法學信息。

1.4 質量評價

根據Cochrane系統評價員手冊5.1.0 偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險。評價納入文獻的隨機方法、分配是否隱藏、盲法、結果數據的完整性（包括干預前基線水平是否一致、有無退出/失訪的報道和理由、是否進行了意向性分析）、選擇性報告研究結果（對死亡等安全性問題、陰性結果是否進行報道）和其他偏移來源（包括基線不平衡，試驗提前終止等），每項評價結果分為低風險、不清楚和高風險。針對每篇納入文獻，由兩位評價者獨立進行方法學質量評價，如遇分歧，討論解決。同時，采用Jadad量表評價標準對納入文獻進行方法學質量評分。

1.5 統計學方法

采用Stata 14.0軟件對納入研究進行Meta分析，用TSA 0.9軟件進行試驗序貫分析（TSA）[5]。計數資料采用相對危險度（RR）及其95%置信區間（CI）分析；計量資料為相同度量衡，則采用加權均數差（WMD）及其95%CI分析；若相同變量度量衡不一致，則采用標準化均數差（SMD）及其95%CI分析。根據可能出現異質性的研究特征（如療程、治療方法等）進行亞組分析。采用χ2進行異質性檢驗，若各研究間無統計學異質性（P>0.05，I 2<50%），則采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析。繪制附加輪廓線漏斗圖直觀判斷納入研究的發表偏移，二分類變量采用Harbord方法定量，連續性變量采用Egger檢驗定量檢測發表偏倚，當P<0.05時認為存在顯著發表偏移。同時進行敏感性分析，判斷結果穩健性。隨后，對總有效率進行TSA。最后，對研究過程中出現的不良反應作一般描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢出相關文獻270篇，中文數據庫268篇，英文數據庫2篇。其中CJFD 61篇、VIP 37篇、CBM 89篇、萬方數據庫81篇、PubMed 0篇、Embase 2篇、Cochrane 圖書館 0篇。剔除重復文獻102篇，閱讀題目和摘要初篩排除71篇，剩余97篇可能納入研究，下載全文復篩剔除81篇，最終納入16篇（項）RCT[3，6-20]，共1 726例患者。

2.2 納入研究基本信息

納入16項研究，合計1 726例患者，其中試驗組873例，對照組853例。納入研究基本信息見表1（表中部分研究的平均年齡僅報道了平均數）。

2.3 納入研究的質量評價

3項研究使用隨機數字表法[6，12，18]，1項研究使用抽簽法[11]，其他研究均僅提及隨機但未描述具體隨機方法[3，7-10，13-17，19-20]，所有試驗均未提及分配隱藏、均未描述是否使用盲法、均未報道療程結束后進行的隨訪情況、均無選擇性報告偏倚、均無其他偏倚來源。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率 16項研究（1 746例患者）報道了總有效率[6-20]，各研究間無統計學異質性（P=0.972，I 2=0），采用固定效應模型合并效應量進行Meta分析。結果，試驗組患者有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.21，95%CI（1.16，1.26），P<0.05]。經Harbord檢驗發表偏倚P<0.001，應用剪補法后，結果未發生逆轉[RR=1.18，95%CI（1.14，1.23）]，說明該結論穩健性較好，詳見圖1。

根據療程、氟桂利嗪用量分別進行亞組分析，結果各試驗組總有效率均顯著高于對照組（P<0.05），詳見表2。

2.4.2 VAS評分降低程度 4項研究（328例患者）報道了VAS評分[3，16，18-19]，各研究間有統計學異質性（P=0.099，I 2=52.1%），采用隨機效應模型合并效應量進行Meta分析，結果，試驗組患者VAS評分降低程度顯著優于對照組，差異有統計學意義[WMD=-1.04，95%CI（-1.42，-0.66），P<0.001]。經Egger檢驗發表偏倚P=0.043，應用剪補法后，結果發生逆轉[WMD=0.49，95%CI（0.23，1.03）]，說明納入研究在VAS評分方面存在發表偏倚，詳見圖2。

2.4.3 CGRP水平降低程度 3項研究（208例患者） 報道了CGRP水平降低程度[3，16，19]，各研究間無統計學異質性（P=0.905，I 2=0），采用固定效應模型合并效應量進行Meta分析，結果顯示，試驗組患者CGRP水平降低程度顯著優于對照組，差異有統計學意義[WMD=-2.22，95%CI（-3.25，-1.18），P<0.001]。經Egger檢驗發表偏倚P=0.136，說明發表偏倚無統計學意義，試驗組在降低CGRP方面優于對照組，詳見圖3。

2.4.4 其他次要指標的Meta分析結果 其他次要指標的Meta分析結果見表3。

注：PZ值為統計學P值，PI值為異質性P值

Note：PZ value is statistical P value； PI value is heterogeneous P value

由表3可知，試驗組患者血鉀降低程度、血鎂升高程度、MCA血流改善程度、ACA血流改善程度、BA血流改善程度、VA血流改善程度均優于對照組，差異均有統計學意義。

2.5 不良反應發生情況

12項研究報道了不良反應[3，6-8，10-14，17，19-20]，其中，有4項研究[8，10，13，20]僅進行描述性分析，描述兩組患者均出現輕度嗜睡、疲憊、頭痛及惡心等。8項研究[3，6-7，11-12，14，17，19]具體報道不良反應發生例數，其中試驗組患者不良反應發生率為2.27%（11/485），對照組為2.89%（14/485），兩組不良反應較輕微，患者較容易耐受，由于不良反應發生類型及程度存在差異，故未進行Meta分析。經t檢驗后發現，兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

2.6 發表偏倚和敏感性分析

由于頭痛寧膠囊聯合氟桂利嗪治療偏頭痛總有療效的Harbord檢驗P<0.001，故繪制剪補后附加輪廓線漏斗圖，結果顯示，漏斗圖不對稱，且其對稱性并非由研究間異質性引起，缺失的數據分布在無統計學顯著性區域，表明漏斗圖不對稱因發表偏倚導致。對納入的研究逐個剔除進行敏感性分析后，剔除前后結果沒有發生逆轉。說明整個研究結果較為可信。總有效率的附加輪廓線漏斗圖見圖4。

2.7 TSA

設定Ⅰ類錯誤概率α=0.01，Ⅱ類錯誤概率為β=0.1，以樣本量為期望信息值（RIS），對總有效率進行序貫分析。根據總有效率Meta分析結果，合并相對危險度減少率（RRR）為-21%（即試驗組總有效率較對照組高21%），對照組陽性事件發生率為77.49%，對16項研究進行序貫分析，結果見圖5。

由圖5可知，累計的Z值（曲線B）在納入第2個研究[8]后同時穿過了傳統界值（直線C）和TSA界值（曲線A），與Meta分析結果一致；RIS為277例，在納入第3項研究[17]后，樣本量達到RIS，可認為在RR=1.21效應下頭痛寧膠囊聯合氟桂利嗪提高偏頭痛總有效率證據確切。比較Meta分析和TSA結果可知，Meta分析可能過早得出陽性結果，但此時存在假陽性結果的可能性較大，經TSA校正后，結論更可靠。

3 討論

祖國醫學認為偏頭痛屬“首風”“頭風”范疇，外感和內傷均可致偏頭痛。因于外感者，風為百病之長，常兼夾寒、濕、熱邪，上犯清竅而致。因于內傷者，多由情志、勞倦、飲食、素體虧虛等，導致肝陽偏亢、痰濁中阻、瘀血內停、肝腎不足，即邪氣閉阻腦絡或清竅失養，發為偏頭痛[21]。

頭痛寧膠囊是治療偏頭痛的常用中藥止痛膠囊，由土茯苓、天麻、制何首烏、當歸、防風、全蝎等組成。土茯苓除濕止痛；天麻平肝息風，祛風通絡；全蝎長于通絡，防風祛風勝濕止痛，天麻、全蝎、防風三藥合用能祛除外風、內風，當歸有補血活血止痛之效；何首烏滋腎陰、補精血，諸藥合用，共奏息風滌痰、祛風除濕、滋陰養血、活血通絡止痛之功。有臨床研究表明，頭痛寧膠囊能鎮靜止痛、抗血小板凝集，改善大腦血液循環，調節血管舒張和收縮，促進神經功能恢復，緩解患者偏頭痛的臨床癥狀，且不良反應少見，故臨床用于偏頭痛有較好的療效[22]。

Meta分析結果表明，與單用氟桂利嗪相比，頭痛寧膠囊聯合氟桂利嗪治療偏頭痛能顯著提高總有效率、血鎂濃度，降低VAS評分、CGRP水平、血鉀濃度及腦血管血流速度，且不良反應較少，但經發表偏倚校正提示在降低VAS評分方面存在發表偏倚。由于臨床上療程或劑量不同可能影響總有效率，故進行亞組分析，結果表明頭痛寧聯合氟桂利嗪在所有亞組中總有效率均高于對照組，療程為1～2個月時療效最好，氟桂利嗪的劑量為5 mg/d時療效最好。進一步分析異質性來源，頭痛寧膠囊聯合氟桂利嗪治療偏頭痛亞組中均未存在異質性。

本系統評價的局限性包括：本系統評價納入文獻少，且多是中文文獻，同時未收集尚未發表的論文，因此存有發表偏倚。同時，納入研究方法學質量普遍較低，原因可能是偏頭痛是一種慢性疾病，病情有輕有重，患者入院時間分散，難以進行統一的隨機分組和盲法設計；且中藥制劑與化學藥的顯著差異也易造成盲法的破壞。

剪補法漏斗圖結果顯示，剪補后附加輪廓線漏斗圖不對稱，且經發表偏倚校正提示在降低VAS評分方面存在發表偏倚，同時，大部分結局指標納入研究及樣本量過少，可能造成發表偏倚。

該系統評價中，臨床研究設計存在以下幾個問題：（1）干預措施的劑量、化學藥輔助措施不統一，多是根據醫師個人經驗選用，且療程不一；（2）大部分研究未進行隨訪期研究；（3）眾多研究集中于頭痛寧聯合氟桂利嗪與單用氟桂利嗪相比的療效優勢，并未分析不同療法的經濟因素。偏頭痛作為一種慢性疾病，若長期服用西藥，經濟花費定是不菲，而中醫藥以簡便效廉為特色，其經濟優勢同樣不可忽視；（4）安全性方面的研究過少；（5）納入研究均無評價頭痛寧對患者生活質量的影響。

綜上，現有證據初步表明，頭痛寧膠囊聯合氟桂利嗪對比單純氟桂利嗪治療偏頭痛能提高總有效率，改善VAS評分、CGRP、血鉀及血鎂濃度、血管血流速度，且不良反應較少，但由于納入文獻質量較低，需要樣本量大、多中心、長期隨訪、設計嚴謹的臨床隨機對照試驗來進一步證實。

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（收稿日期：2017-07-20 修回日期：2018-01-18）

（編輯：劉明偉）