丁苯酞聯合阿替普酶對急性腦梗死患者神經功能、認知功能和Hcy等血清學指標的影響

朱燁 吳雅利 李寶香 何靜

中圖分類號 R743.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）08-1095-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.08.20

摘 要 目的：觀察丁苯酞聯合阿替普酶對急性腦梗死（ACI）患者神經功能、認知功能和同型半胱氨酸（Hcy）等血清學指標的影響。方法：回顧性分析2014年2月-2017年4月我院急診科收治的78例ACI患者的臨床資料，根據治療方案將患者分為對照組及觀察組，各39例。兩組患者均給予常規治療，同時口服阿司匹林腸溶片，對照組患者在此基礎上給予注射用阿替普酶0.9 mg/kg靜脈溶栓治療，觀察組患者在對照組基礎上口服丁苯酞軟膠囊0.2 g，tid。兩組患者均連續治療28 d。觀察兩組患者的臨床療效，治療前及治療后3、7、14、28 d時的美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）及簡易智力狀況檢查法（MMSE）評分，治療前后Hcy、神經元特異性烯醇化酶（NSE）及6-酮-前列腺素-F1a（6-k-PGF1a）水平，并記錄不良反應發生情況。結果：治療后，觀察組患者的總有效率為92.31%，顯著高于對照組的71.79%，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后3～28 d，兩組患者的NIHSS評分均逐漸降低，且顯著低于治療前，MMSE評分均逐漸升高，且顯著高于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05或P<0.01）；治療后7～28 d，觀察組患者的NIHSS評分顯著低于對照組同期，MMSE評分顯著高于對照組同期，差異均有統計學意義（P<0.05或P<0.01）。治療后，兩組患者的血清Hcy、NSE水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，6-酮-前列腺素-F1a（6-k-PGF1a）水平均顯著升高，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05或P<0.01）。兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：丁苯酞聯合阿替普酶可明顯改善ACI患者神經功能缺損及認知障礙，降低其血清Hcy、NSE水平，升高6-k-PGF1a水平，臨床療效優于單用阿替普酶。

關鍵詞 急性腦梗死；丁苯酞；阿替普酶；神經認知；認知功能；同型半胱氨酸

ABSTRACT OBJECTIVE： To observe the effects of butylphthalide combined with alteplase on neural funetion and cognitive function and serological indexes as homocysteine （Hcy） in patients with acute cerebral infarction （ACI）. METHODS： Clinical information of 78 ACI patients in emergency department of our hospital during Feb. 2140-Apr. 2017 were analyzed and then divided into control group and observation group according to therapy plan， with 39 cases in each group. Both groups received conventional treatment and Aspirin enteric-coated tablets orally. Control group was given Alteplase for injection 0.9 mg/kg for verous thromblysis on the basis of conventional treatment. Observation group was additionally given Butyphthalide soft capsules 0.2 g orally， tid， on the basis of control group. Both groups were treated for consecutive 28 days. The clinical efficacies of 2 groups were observed. NIHSS and MMSE scores before treatment， 3， 7， 14 and 28 d after treatment， the levels of Hcy， NSE and 6-k-PGF1a were observed in 2 groups； the occurrence of ADR was recorded. RESULTS： After treatment， total response rate of observation group was 92.31%， which was significantly higher than 71.79% of control group， with statistical significance （P<0.05）. 3-28 d after treatment， NIHSS scores of 2 groups were decreased gradually and significantly lower than before treatment； MMSE scores of 2 groups were increased gradually and significantly higher than before treatment， with statistical significance （P<0.05 or P<0.01）. 7-28 d after treatment， NIHSS score of observation group was significantly lower than that of control group at same time， while MMSE score was significantly higher than control group， with statistical significance （P<0.05 or P<0.01）. After treatment， serum levels of Hcy and NSE in 2 groups were decreased significantly， and observation group was significantly lower than control group； the level of 6-k-PGF1a was increased significantly， and observation group was significantly higher than control group， with statistical significance （P<0.05 or P<0.01）. There was no statistical significantce in the total incidence of ADR between 2 groups （P>0.05）. CONCLUSIONS： Butylphthalide combined with alteplase can significantly improve neurologic impairment and cognitive function of ACI patients， reduce serum levels of Hcy and NSE and increase the level of 6-k-PGF1a. Clinical efficacy of it is significantly better than alteplase alone.

KEYWORDS Acute cerebral infarction； Butylphthalide； Alteplase； Neural function； Cognitive function； Homocysteine

隨著我國人口老齡化，急性腦梗死（ACI）發病率呈逐年增加趨勢。ACI是中老年人神經系統常見的腦梗死類型，起病急、病情進展快，致殘率及致死率均較高，發病6 h后，常由于患者自身血管疾病因素導致血栓進展加劇，神經功能迅速惡化。若常規治療效果不佳，病灶仍可繼續擴大，患者腦局部缺血、缺氧可導致神經元細胞神經功能缺失，引起患者認知功能障礙[1]。因此，早期給予及時合理的治療，有利于神經及肢體運動功能的恢復，可有效降低血管性癡呆的發生率。阿替普酶作為新型溶栓藥物常用于急性心肌梗死、ACI等心血管疾病的治療，但單獨應用后僅能輕微擴張血管，因此對腦血管損傷的緩解作用微弱。而丁苯酞是一種新型的治療腦梗死藥物，可明顯改善ACI患者腦血管微循環及能量代謝，進而改善患者認知功能[2]。有研究顯示，血清同型半胱氨酸（Hcy）水平升高與腦梗死的發生有一定的關聯[3]。為此，本研究探討了丁苯酞聯合阿替普酶對ACI患者神經功能、認知功能和Hcy等血清學指標的改善作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：均符合中華醫學會《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[4]中ACI的診斷標準，并經腦CT和/或磁共振成像（MRI）檢查確診為非心源性ACI；年齡40～70歲；首次發作，并于12 h內接受治療。

排除標準：合并腔隙性腦梗死或出血性腦梗死者；存在溶栓禁忌證者；近3個月內曾服用抗凝藥物者；有癲癇史者；合并嚴重心、肝、腎等臟器嚴重疾病或惡性腫瘤者；過敏體質或對本研究藥物過敏者；妊娠期或哺乳期婦女等。

1.2 研究對象

選取2014年2月-2017年4月我院急診科收治的ACI患者78例為研究對象，回顧性分析其臨床資料，根據治療藥物不同將患者分為對照組（n=39）和觀察組（n=39）。對照組患者中男性21例，女性18例；年齡44～68歲，平均（57.48±3.23）歲；發病至治療時間平均（2.44±0.87）h。觀察組患者中男性19例，女性20例；年齡47～69歲，平均（58.66±3.29）歲；發病至治療時間平均（2.16±0.73）h。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過。

1.3 治療方法

兩組患者均給予吸氧、補液、糾正水電解質紊亂、抗血小板聚集及降低顱內壓等常規治療，同時口服阿司匹林腸溶片（Bayer Health Care Manufacturing S.R.I，批準文號：國藥準字J20130078，規格：100 mg/片）100 mg，qd。對照組患者在此基礎上給予注射用阿替普酶（德國 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，注冊證號：S20110052，規格：50 mg/支）0.9 mg/kg靜脈溶栓治療，首劑10%在10 s內靜脈推注完畢，剩余劑量在60 min內持續泵入，qd。觀察組患者在對照組治療方案的基礎上口服丁苯酞軟膠囊（石藥集團恩必普藥業有限公司，批準文號：國藥準字：H20050299，規格：0.1 g）0.2 g，tid。兩組患者均連續治療28 d。

1.4 觀察指標及療效判定標準

依據中華醫學會神經病學分會制定的《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準及臨床療效評定標準》[5]評估臨床療效。分別于治療前及治療后3、7、14、28 d時，采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）及簡易智力狀況檢查法（MMSE）評估患者的神經功能缺損情況及認知功能。NIHSS滿分42分，分值越高，提示患者神經功能缺損越嚴重；MMSE滿分30分，分值越高，提示患者認知功能越好。療效判定標準——痊愈： NIHSS評分降低90～100%；顯效：NIHSS評分下降50%～89%；有效：NIHSS評分下降15%～49%；無效：NIHSS評分下降<15%；惡化：轉外科治療或患者死亡。總有效率=（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

采集兩組患者治療前后空腹靜脈血4～5 mL，以離心半徑8 cm、3 000 r/min離心10 min，分離血清，待測，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清Hcy、神經元特異性烯醇化酶（NSE）及6-酮-前列腺素-F1a（6-k-PGF1a）水平（B21/BR41型離心機購自德國Heraus公司，ELISA試劑盒購自英國Randox公司）；并統計兩組患者治療過程中不良反應發生率。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行統計分析，計量資料以x±s表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療后，觀察組患者的總有效率為92.31%，顯著高于對照組的71.79%，差異有統計學意義（P<0.05），詳見表1。

2.2 兩組患者治療前后NIHSS評分比較

治療前，兩組患者NIHSS評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后3～28 d ，兩組患者的NIHSS評分均逐漸降低，且均顯著低于治療前；治療后7～28 d，觀察組患者的NIHSS評分均顯著低于對照組同期，差異均有統計學意義（P<0.05或P<0.01），詳見表2。

2.3 兩組患者治療前后MMSE評分比較

治療前，兩組患者的MMSE評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后3～28 d，兩組患者的MMSE評分逐漸升高，且均顯著高于治療前；治療后7～28 d，觀察組患者的MMSE評分均顯著高于對照組同期，差異均有統計學意義（P<0.05或P<0.01），詳見表3。

2.4 兩組患者治療前后血清學指標水平比較

治療前，兩組患者血清Hcy、NSE、6-k-PGF1a水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組患者的血清Hcy、NSE水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，兩組患者6-k-PGF1a水平均顯著升高，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05或P<0.01），詳見表4。

2.5 不良反應

治療過程中，觀察組發生3例輕度出血、3例中度出血、2例重度出血，不良反應總發生率為20.51%；對照組發生4例輕度出血、3例中度出血、4例重度出血，不良反應總發生率為28.21%，兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

ACI恢復期常會出現不同程度的后遺癥，其中認知功能障礙最為常見，具體發病機制尚未完全清楚，但與學習、記憶有關的海馬區結構及功能受損有關，加之乙酰膽堿（Ach）的釋放能力降低，抑制性與興奮性氨基酸比例失衡，突觸間隙內谷氨酸濃度升高，導致認知功能障礙[6]。早期溶栓治療效果明顯，但對適應證及治療時間窗要求非常嚴格[7]。丁苯酞是一種多靶點抗腦缺血藥物，可提升線粒體功能，減少腦細胞死亡，重建腦部微循環，增加缺血區灌注；此外，丁苯酞還可降低興奮性氨基酸對膽堿能神經系統的損傷程度，糾正抑制性與興奮性氨基酸比例失衡，保護線粒體結構和功能，減輕海馬區腦細胞損傷，改善腦細胞能量代謝，修復膽堿能神經系統，改善記憶障礙[8]。

動物研究表明，丁苯酞可有效保護多發性硬化模型小鼠神經系統線粒體功能，改善模型小鼠神經功能障礙，促進病灶周圍微血管增生，提高模型小鼠學習、記憶能力[9]。臧福才等[10]研究顯示，丁苯酞可明顯改善認知功能障礙患者的認知功能。本研究結果顯示，治療后3～28 d ，兩組患者的NIHSS評分逐漸降低，MMSE評分逐漸升高，且治療后7～28 d 觀察組患者的NIHSS評分顯著低于對照組，MMSE評分顯著高于對照組；治療后觀察組患者的總有效率為92.31%，顯著高于對照組的71.79%，差異均有統計學意義；兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義。上述結果提示，在常規及溶栓治療基礎上給予丁苯酞，可更明顯地減輕ACI患者神經功能缺損程度，改善患者認知功能障礙，提高臨床療效，且安全性良好。

有研究發現，Hcy水平升高與動脈粥樣硬化的發生發展密切相關，Hcy的氧化物可引起血管內皮細胞損傷，促進血管平滑肌細胞增生和血小板聚集，改變血液成分，誘發血栓形成，參與ACI的發生發展[11]，因此臨床檢測Hcy水平對評估ACI患者病情及預后有重要臨床意義。NSE特異性存在于神經內分泌細胞和神經元中，是神經元損傷最靈敏的標志酶，發生ACI時機體立即釋放NSE，表現為血清NSE水平明顯升高，故檢測血清NSE水平可作為ACI的輔助診斷及疾病進展預測因子。6-k-PGF1a是一種不飽和脂肪酸，對預防血栓形成有一定的作用，其分泌增多可增加血液的灌注量，改善腦組織缺血區供血，緩解癥狀，因此檢測6-k-PGF1a水平在心腦血管疾病診治中亦具有較高的應用價值[12]。本研究結果顯示，治療后兩組患者的Hcy、NSE水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，兩組患者的6-k-PGF1a水平均顯著升高，且觀察組顯著高于對照組。提示丁苯酞可明顯降低ACI患者血清Hcy、NSE水平，升高6-k-PGF1a水平，其改善認知功能障礙可能是通過降低血清Hcy、NSE，升高6-k-PGF1a水平實現的。

綜上所述，丁苯酞聯合阿替普酶可明顯改善患者神經功能缺損及認知障礙，降低ACI患者血清Hcy、NSE水平，升高6-k-PGF1a水平，其臨床療效優于單用阿替普酶。但本研究樣本量有限，所得結論有待進一步驗證。

參考文獻

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（收稿日期：2017-11-30 修回日期：2018-02-28）

（編輯：孫 冰）