透析患者高血壓病研究現狀

劉紅勇　李少敏　葉玉球　彭洪泉　胡文濤　張運強　劉迅

【摘要】2014年我國血液透析患者的數量接近34萬，這是一個令人擔憂的公共衛生問題。慢性腎臟病發病率高，預后不良，對社會造成了沉重的經濟負擔。高血壓病在透析患者中是常見的、難以診斷且很難控制的并發癥。該文對透析患者高血壓病的診斷、流行病學和管理的諸多方面進行綜述。提高透析患者高血壓病的診斷和治療技術，有助改善其遠期臨床預后。

【關鍵詞】透析； 高血壓病； 診斷； 治療

【Abstract】In 2014， the population of patients undergoing dialysis exceeded 340，000 in China， which has become an urgent public health issue. Chronic kidney disease imposes heavy economic burden due to high incidence and poor prognosis. Hypertension commonly occurs in dialysis patients， which is difficult to diagnose and controlled. In this article， the diagnosis， epidemiology and management of hypertension in dialysis patients were summarized， aiming to enhance clinical diagnosis and treatment and contribute to improving long-term prognosis.

【Key words】Dialysis； Hypertension； Diagnosis； Treatment

隨著人口老齡化、慢性腎臟病（CKD）發病率及患病率的攀升，維持性透析患者不斷增加。據統計，我國血液透析人群在2014年接近34萬[1]。透析患者中，血壓升高及節律異常非常普遍，且高血壓病已被證實是透析患者發生心腦血管事件及死亡的最重要危險因素。血壓控制是透析患者綜合管理中非常重要的一環。本文通過復習國內外相關文獻，分析目前透析患者血壓測量、高血壓病的診斷、發病機制和管理的研究現狀，以期提高臨床醫師對透析患者高血壓病的認識。

一、血壓測量

據2005年腎臟病預后質量倡議（K/DOQI）指南，透析患者在測量血壓前30 min應避免咖啡因攝入、運動、吸煙。血壓測量由透析中心經培訓的醫師或護士進行，患者采用坐姿，雙腳置于地面，上臂置于心臟水平，透析通道進針前患者至少靜坐5 min后測量，或患者站立至少2 min后測量，同時應測量透析前及透析后血壓。應使用汞柱式血壓計，以合適的袖帶（充氣袖帶至少包繞上臂80%）綁在非透析血管通道所在的上臂，以柯氏音消失時讀數為舒張壓。血壓計應定期檢測、校正，保證測量準確性。對于雙側上臂均曾經行多次造瘺術不便經上臂測量者，可測量下肢血壓[2]。

準確、規范的血壓測量方法是了解透析患者真實血壓情況的基礎，但不同于普通人群原發性高血壓，透析患者由于腎小球濾過功能受損導致水鈉潴留、交感神經系統等神經體液調節異常等原因，血壓波動與透析脫水明顯相關，波動大且晝夜節律改變。這使得透析患者血壓負荷的準確評估較難實現。目前透析患者血壓測量方法包括診室血壓、家庭血壓及動態血壓。診室血壓包括透析前、透析中、透析后血壓，在既往指南中用于透析患者高血壓病、低血壓病診斷。上述K/DOQI指南即是基于診室血壓。但診室血壓受諸多因素影響，如白大衣高血壓、患者急于開始透析或透析后離開的心情等。除此之外，近年研究表明無論是透析前、透析后血壓均未能準確反映透析患者透析間歇的真實血壓水平及變化規律[3]。透析脫水會使得患者血壓出現明顯的、短時間的下降，同時隱匿性高血壓病在透析人群中也很常見，這使診室血壓對血壓評估的準確性明顯下降[4-5]。最重要的是，近年有臨床研究證明，診室血壓與透析患者死亡等預后無關[6]。

近年來，家庭血壓及動態血壓逐漸受到重視。家庭血壓可反映透析患者日常生活中血壓變化的整體狀況。家庭血壓與高血壓靶器官損傷情況相關，與診室血壓相比，是更強的心血管事件和死亡預測因素[6]。動態血壓可記錄患者24 h血壓讀數，精準反映患者血壓水平、節律變化及血壓變異性，在許多臨床研究中被認為是血壓測量的“金標準”。相比于普通腎臟病患者，透析患者存在非杓型高血壓、反杓型高血壓的比例只增不減[7-9]。在預后預測上，動態血壓水平也與透析患者左心室肥厚、心血管事件、死亡等明顯相關[6，10-11]。

因此，有關透析患者高血壓病的2017年歐洲腎臟學會-歐洲透析和移植學會（ERA-EDTA/ESH）共識文件指出：透析患者高血壓病的定義基于動態血壓或家庭血壓，只有這兩種血壓測量方法無法采用時，才考慮以透析前后的血壓作為高血壓病診斷依據[9]。

二、血壓控制目標

最佳血壓控制目標對于指導透析患者血壓管理意義重大，但至今尚無定論。2005年K/DOQI指南建議，在避免體位性低血壓及透析中低血壓的情況下，透析患者血壓控制目標為透析前血壓<140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），透析后血壓<130/80 mm Hg（坐位）。但指南同時指出，該血壓目標來自普通人群中臨床試驗結果的外推，并非是基于大樣本、隨機對照的透析患者臨床試驗。

透析患者血壓的臨床研究中，僅部分表明血壓升高與左心室肥厚、心力衰竭、缺血性心臟病發生率呈正相關。另有研究指出，當透析患者的血壓在110～180 mm Hg時，血壓與病死率之間存在“U”型相關。因此，近年對于透析患者尤其年齡較大者的嚴格血壓控制受到質疑。我國2015年血液透析充分性臨床實踐指南建議，透析前收縮壓放寬至<160 mm Hg[1]。2017年ERA-EDTA/ESH共識文件指出：臨床試驗所觀察到的血壓及病死率之間的“U”型相關曲線，實質上可能是研究中采用的透析前后血壓未能反映透析患者真實血壓所致，但并未提出明確的血壓控制目標[9]。美國的一項大型血液透析患者的隊列研究結果表明，脈壓差才是與病死率密切相關的指標[12]。

三、高血壓病

1.流行病學

高血壓病在CKD患者中非常普遍，且患病率隨著CKD分期進展逐漸升高。在美國的一項流行病學調查中，血液透析患者中高血壓病患病率約為86%，而控制率為30%[13]。據統計，維持性血液透析患者中70%～90%患有高血壓病[14]。高血壓病增加透析患者心血管事件風險，影響患者長期存活[15]。

2. 定義

2005年K/DOQI指南沿用美國的預防、檢測、評估與治療高血壓病全國聯合委員會第七次報告對于高血壓病的定義：收縮壓≥140 mm Hg，或舒張壓≥90 mm Hg[16]。2017年ERA-EDTA/ESH共識文件提出了基于家庭血壓和動態血壓的高血壓病診斷標準：①血液透析患者的家庭血壓應是6個非透析日（2周內）早晨所測血壓的平均值≥135/85 mm Hg；②腹膜透析患者的家庭血壓為上述血壓測量條件下連續7 d所測血壓的均值≥135/85 mm Hg；③血液透析患者的動態血壓指1周中1日（非透析日）的24 h平均動態血壓≥130/80 mm Hg，如有可能應盡量采用包括完整透析間期的44 h動態血壓；④腹膜透析患者的動態血壓為24 h平均動態血壓≥130/80 mm Hg；⑤當無法采用家庭血壓及動態血壓時，由透析中心醫護人員測量血液透析患者1周中非透析日的血壓，取3次診室血壓測量均值（2次測量之間間隔1～2 min），如平均血壓≥140/90 mm Hg可診斷高血壓病，或腹膜透析患者采用上述方法測量的診室血壓≥140/90 mm Hg可診斷高血壓病[9]。

3.發病機制

3.1容量負荷增加

由于腎小球濾過功能明顯下降甚至喪失，透析患者常存在水鈉潴留，這是透析患者發生高血壓病的最重要原因。容量負荷增加，導致心排出量增加，引起血壓升高[17]。此外，不少透析患者為鹽敏感性高血壓病[18-19]。過多的鹽攝入與透析間歇體質量增加明顯相關，進而引起透析患者血壓升高[20]。

3.2交感神經系統活化

慢性腎衰竭患者的交感神經系統往往過度活化。腎實質缺血激活傳入神經，導致縮血管物質的分泌和釋放（如腎血管緊張素Ⅱ）[21]。同時，腎臟分泌的可分解兒茶酚胺類物質腎胺酶減少，均可引起交感系統異常活化，進而導致血壓升高[22]。

3.3腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統激活

受腎臟缺血及腎功能受損的刺激，透析患者中殘存的腎單位仍可分泌腎素，引起RAAS系統激活[23-24]。血管緊張素Ⅱ可通過血管平滑肌收縮而導致血壓升高，激活交感神經系統，而醛固酮促進鈉在腎小管的重吸收，導致水鈉潴留，引起高血壓病[25]。

3.4動脈硬化

透析患者動脈硬化的發病較早，除了與容量負荷增加、內皮功能障礙等有關，鈣磷代謝紊亂可能是主要原因之一。目前可通過檢測動脈脈搏波傳導速度（PWV）評估動脈硬化情況。在阿替洛爾或賴諾普利治療血液透析患者高血壓病療效觀察（HDPAL）研究中，PWV與動態血壓測量值及脈壓差呈正相關[26]。

3.5血管內皮細胞功能障礙

血管內皮細胞可分泌一氧化氮，一氧化氮作用于血管平滑肌舒張血管。透析患者血液循環中含高濃度的非對稱二甲基精氨酸抑制一氧化氮合酶，使一氧化氮分泌減少[27-28]。同時，血管內皮細胞分泌內皮素-1等縮血管物質增加，因此，血管內皮細胞功能障礙促進高血壓病的發生。

3.6促紅細胞生成素的應用

由于腎臟分泌促紅細胞生成素減少，透析患者的腎性貧血發病率高，需使用促紅細胞生成素糾正貧血。促紅細胞生成素的應用也可引起高血壓病，其中的機制可能是血液黏滯度增加、內皮素-1增加、對血管緊張素Ⅱ縮血管效應的敏感性增加等[29]。

3.7OSAHS

有研究表示，34.5%的血液透析患者有OSAHS，這些患者的高血壓病發生率高于無OSAHS者。透析患者發生OSAHS可能與容量過負荷有關。在仰臥位時，過多的液體從下肢移至頸部的軟組織，導致咽周及上氣道的阻力增加[30]。OSAHS、低氧血癥導致透析患者夜間血壓增高、心臟重塑，進而使心血管事件風險增加[31]。

4.高血壓病的防治

透析患者高血壓病的治療需綜合非藥物治療措施（包括維持干體質量、控制透析間歇體質量增長、調整透析方案）及降壓藥物治療。

4.1維持干體質量

容量負荷增加是透析患者血壓升高的最重要及可控制因素之一，維持干體質量是控制透析患者血壓的基礎，對于容量依賴性的高血壓病患者尤為重要[13]。目前干體質量的定義仍有待統一，缺乏較客觀的指標，臨床醫生對干體質量的設定多基于臨床判斷如下肢水腫程度等[32]。研究表明，逐漸平緩的干體質量下調可降低透析患者血壓。過快的脫水達到干體質量可能帶來低血壓、殘腎功能喪失、心腦血管事件等。據我國2015年血液透析充分性臨床實踐指南，每次透析超濾總量應低于5%干體質量[1]。

4.2減少鈉攝入

透析患者鈉攝入來源包括飲食、透析液、藥物等。過多的鈉攝入容易導致口渴，不利于透析的透析間歇體質量增長及血壓的控制。一項納入1 770例血液透析患者的隊列研究結果顯示，飲食中的鈉含量越高，病死率越高，兩者呈直線相關[33]。限制鈉攝入可改善血壓控制及心室肥厚，減少透析中低血壓的發生。2017年ERA-EDTA/ESH共識文件提出，透析患者每日飲食中鈉攝入量不應超過65 mmol（1.5 g鈉或4 g氯化鈉）。

4.3調整透析方案

2015年K/DOQI血液透析充分性指南建議，對于每周透析3次的患者，每次透析時間5 h以上[34]。延長透析時間或增加透析次數可能是糾正高血壓的一種方法，尤其對于容量負荷控制不理想及經常發生低血壓的患者。有研究表明，延長透析時間或增加透析次數可改善透析患者血壓控制，但同時增加透析時長和次數可能有害，其原因可能與血管通路并發癥、感染的風險增加，殘余腎功能損傷等有關[35-36]。

4.4降壓藥物

當上述非藥物治療方案未能糾正透析患者高血壓，應開始降血壓治療。目前常用的降壓藥物有β受體阻斷藥、鈣拮抗藥（CCB）、ACEI、ARB、醛固酮受體拮抗藥（MRA）、α受體阻斷藥、血管擴張藥及中樞神經系統降壓藥物。2005年K/DOQI指南推薦ACEI或ARB用于透析患者降壓治療，這是考慮到ACEI或ARB可能對心室重塑、交感系統活化、動脈硬化、內皮功能障礙等有改善作用[2]。近年有研究卻提出，ACEI及ARB對透析患者的心血管事件、死亡等終點并無減少[37-38]。在HDPAL研究中，賴諾普利組的復合終點（心肌梗死、腦卒中、心血管住院、心血管死亡）發生率是阿替洛爾組的2.9倍，研究因此被提前終止[39]。因此2017年ERA-EDTA/ESH共識文件提出建議β-受體阻滯藥作為降壓治療的首選用藥，而CCB作為次選[9]。近年有研究表明，MRA可有效減少透析患者的心血管死亡，但高血鉀仍然是MRA在透析患者中應用的一個安全性問題[40]。

四、小結

透析技術的進步使終末期腎臟病患者得以長時間存活，但透析患者的病死率仍居高不下。眾多心腦血管危險因素中，高血壓病為預后的強有力影響因素。目前透析患者血壓相關研究仍存在不少爭議，主要集中于血壓測量方法選擇、血壓控制目標、高血壓病診斷標準及高血壓病防治等方面。家庭血壓及動態血壓作為評估透析患者血壓負荷的測量方法已成為一種趨勢，更準確的血壓測量有利于日后血壓水平及預后關系的研究，有助制定血壓控制目標。

參考文獻

[1]中國醫師協會腎臟病醫師分會血液透析充分性協作組. 中國血液透析充分性臨床實踐指南. 中華醫學雜志，2015，95 （34）：2748-2753.

[2]Workgroup KD. K/DOQI clinical practice guidelines for cardiovascular disease in dialysis patients. Am J Kidney Dis，2005，45 （4 Suppl 3）：S1-S153.

[3]Liu W， Niu J， Dai C， Yang J. Poor agreement between dialysis unit blood pressure and interdialytic ambulatory blood pressure. J Clin Hypertens （Greenwich），2014，16 （10）：701-706.

[4]任德旺， 楊澈， 任仲玉， 任仲杰， 任芳. 隱蔽性高血壓的診治進展. 新醫學，2012，43（8）：605-608.

[5]Liu W， Wang L， Sun Z， Li X， Zhou J， Gao C， Chu H， Fan W， Bai Y， Yang J. Masked uncontrolled hypertension in patients on maintenance hemodialysis. Hypertens Res，2017，40 （9）：819-824.

[6]Agarwal R. Blood pressure and mortality among hemodialysis patients. Hypertension，2010，55 （3）：762-768.

[7]Gorostidi M， Sarafidis PA， de la Sierra A， Segura J， de la Cruz JJ， Banegas JR， Ruilope LM. Differences between office and 24-hour blood pressure control in hypertensive patients with CKD： a 5，693-patient cross-sectional analysis from Spain. Am J Kidney Dis，2013，62 （2）：285-294.

[8]Tekce H， Kursat S， Bahadir Colak H， Aktas G. Effects of nutritional parameters on nocturnal blood pressure in patients undergoing hemodialysis. Ren Fail，2013，35 （7）：946-950.

[9]Sarafidis PA， Persu A， Agarwal R， Burnier M， de Leeuw P， Ferro C， Halimi JM， Heine G， Jadoul M， Jarraya F， Kanbay M， Mallamaci F， Mark PB， Ortiz A， Parati G， Pontremoli R， Rossignol P， Ruilope L， Van der Niepen P， Vanholder R， Verharr MC， Wiecek A， Wuerzner G， London GM， Zoccali C. Hypertension in dialysis patients： a consensus document by the European Renal and Cardiovascular Medicine （EURECA-m） working group of the European Renal Association - European Dialysis and Transplant Association （ERA-EDTA） and the Hypertension and the Kidney working group of the European Society of Hypertension （ESH）. J Hypertens，2017，35 （4）：657-676.

[10]Atas N， Erten Y， Okyay GU， Inal S， Topal S， Onec K， Akyel A， Celik B， Tavil Y， Bali M， Arinsoy T. Left ventricular hypertrophy and blood pressure control in automated and continuous ambulatory peritoneal dialysis patients. Ther Apher Dial，2014，18 （3）：297-304.

[11]Ekart R， Kanic V， Pecovnik-Balon B， Bevc S， Dvorsak B， Hojs R. Blood pressure measurements and left ventricular mass index in hemodialysis patients. Artif Organs，2012，36 （6）：517-524.

[12]Lertdumrongluk P， Streja E， Rhee CM， Sim JJ， Gillen D， Kovesdy CP， Kalantar-Zadeh K. Changes in pulse pressure during hemodialysis treatment and survival in maintenance dialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol，2015，10 （7）：1179-1191.

[13]Agarwal R， Flynn J， Pogue V， Rahman M， Reisin E， Weir MR. Assessment and management of hypertension in patients on dialysis. J Am Soc Nephrol，2014，25 （8）：1630-1646.

[14]Shafi T， Waheed S， Zager PG. Hypertension in hemodialysis patients： an opinion-based update. Semin Dial，2014，27 （2）：146-153.

[15]Wang C， Ye Z， Li Y， Zhang J， Zhang Q， Ma X， Peng H， Lou T. Prognostic value of reverse dipper blood pressure pattern in chronic kidney disease patients not undergoing dialysis： prospective cohort Study. Sci Rep，2016，6：34932.

[16]Chobanian AV， Bakris GL， Black HR， Cushman WC， Green LA， Izzo JL， Jones DW， Materson BJ， Oparil S， Wright JT， Roccella EJ. Seventh report of the joint national committee on prevention， detection， evaluation， and treatment of high blood pressure. Hypertension，2003，42 （6）：1206-1252.

[17]Ok E， Asci G， Chazot C， Ozkahya M， Mees EJ. Controversies and problems of volume control and hypertension in haemodialysis. Lancet，2016，388 （10041）：285-293.

[18]Crowley SD， Coffman TM. The inextricable role of the kidney in hypertension. J Clin Invest，2014，124 （6）：2341-2347.

[19]Frame AA， Wainford RD. Renal sodium handling and sodium sensitivity. Kidney Res Clin Pract，2017，36 （2）：117-131.

[20]Lindley EJ. Reducing sodium intake in hemodialysis patients. Semin Dial，2009，22 （3）：260-263.

[21]Van Buren PN， Inrig JK. Hypertension and hemodialysis： pathophysiology and outcomes in adult and pediatric populations. Pediatr Nephrol，2012，27 （3）：339-350.

[22]Desir GV， Wang L， Peixoto AJ. Human renalase： a review of its biology， function， and implications for hypertension. J Am Soc Hypertens，2012，6 （6）：417-426.

[23]Ohashi N， Isobe S， Ishigaki S， Suzuki T， Ono M， Fujikura T， Tsuji T， Kato A， Ozono S， Yasuda H. Intrarenal renin-angiotensin system activity is augmented after initiation of dialysis. Hypertens Res，2017，40 （4）：364-370.

[24]Morishita Y， Hanawa S， Chinda J， Iimura O， Tsunematsu S， Kusano E. Effects of aliskiren on blood pressure and the predictive biomarkers for cardiovascular disease in hemodialysis-dependent chronic kidney disease patients with hypertension. Hypertens Res，2011，34 （3）：308-313.

[25]Kauric-Klein Z. Understanding hypertension in patients on hemodialysis. Nephrol Nurs J，2015，42 （1）：69-75； quiz 76.

[26]Georgianos PI， Agarwal R. Aortic stiffness， ambulatory blood pressure， and predictors of response to antihypertensive therapy in hemodialysis. Am J Kidney Dis，2015，66 （2）：305-312.

[27]Tain YL， Hsu CN. Toxic dimethylarginines： asymmetric dimethylarginine（ADMA）and symmetric dimethylarginine（SDMA）. Toxins （Basel），2017，9 （3）：E92.

[28]Zhou S， Zhu Q， Li X， Chen C， Liu J， Ye Y， Ruan Y， Hei Z. Asymmetric dimethylarginine and all-cause mortality： a systematic review and meta-analysis. Sci Rep，2017，7：44692.

[29]Agarwal R. Mechanisms and mediators of hypertension induced by erythropoietin and related molecules. Nephrol Dial Transplant，2017 Dec 8. [Epub ahead of print]

[30]Ogna A， Forni Ogna V， Mihalache A， Pruijm M， Halabi G， Phan O， Cornette F， Bassi I， Haba Rubio J， Burnier M， Heinzer R. Obstructive sleep apnea severity and overnight body fluid shift before and after hemodialysis. Clin J Am Soc Nephrol，2015，10 （6）：1002-1010.

[31]Harmon RR， De Lima JJG， Drager LF， Portilho NP， Costa-Hong V， Bortolotto LA， Lorenzi-Filho G， Canziani MEF. Obstructive sleep apnea is associated with interdialytic weight gain and increased long-term cardiovascular events in hemodialysis patients. Sleep Breath，2017 Dec 24. [Epb ahead of print]

[32]Agarwal R， Weir MR. Dry-weight： a concept revisited in an effort to avoid medication-directed approaches for blood pressure control in hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol，2010，5 （7）：1255-1260.

[33]Mc Causland FR， Waikar SS， Brunelli SM. Increased dietary sodium is independently associated with greater mortality among prevalent hemodialysis patients. Kidney Int，2012，82 （2）：204-211.

[34]KDOQI Clinical Practice Guideline for Hemodialysis Adequacy： 2015 update. Am J Kidney Dis，2015，66 （5）：884-930.

[35]Rocco MV， Daugirdas JT， Greene T， Lockridge RS， Chan C， Pierratos A， Lindsay R， Larive B， Chertow GM， Beck GJ， Eggers PW， Kliger AS. Long-term effects of frequent nocturnal hemodialysis on mortality： the frequent hemodialysis network （FHN） nocturnal trial. Am J Kidney Dis，2015，66 （3）：459-468.

[36]Kraus MA， Kansal S， Copland M， Komenda P， Weinhandl ED， Bakris GL， Chan CT， Fluck RJ， Burkart JM. Intensive hemodialysis and potential risks with increasing treatment. Am J Kidney Dis，2016，68 （5S1）：S51-S58.

[37]Liu Y， Ma X， Zheng J， Jia J， Yan T. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers on cardiovascular events and residual renal function in dialysis patients： a meta-analysis of randomised controlled trials. BMC Nephrol，2017，18 （1）：206.

[38]Iseki K， Arima H， Kohagura K， Komiya I， Ueda S， Tokuyama K， Shiohira Y， Uehara H， Toma S. Effects of angiotensin receptor blockade （ARB） on mortality and cardiovascular outcomes in patients with long-term haemodialysis： a randomized controlled trial. Nephrol Dial Transplant，2013，28 （6）：1579-1589.

[39]Agarwal R， Sinha AD， Pappas MK， Abraham TN， Tegegne GG. Hypertension in hemodialysis patients treated with atenolol or lisinopril： a randomized controlled trial. Nephrol Dial Transplant，2014，29 （3）：672-681.

[40]Matsumoto Y， Mori Y， Kageyama S， Arihara K， Sugiyama T， Ohmura H， Yakushigawa T， Sugiyama H， Shimada Y， Nojima Y， Shio N. Spironolactone reduces cardiovascular and cerebrovascular morbidity and mortality in hemodialysis patients. J Am Coll Cardiol，2014，63 （6）：528-536.

（收稿日期：2018-03-21）

（本文編輯：林燕薇）