經導管預處理血栓對ST段抬高型心肌梗死直接冠狀動脈介入術的影響和臨床意義

李學香

【摘要】目的研究在直接經皮冠狀動脈介入治療（PPCI）手術球囊擴張和支架植入操作之前，通過指引導管向冠狀動脈內注入替羅非班、尿激酶，配合血栓抽吸或小直徑球囊反復捋過，預處理急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者梗死相關動脈（IRA）內的“新鮮血栓”，對PPCI手術操作、臨床效果和安全性的影響。方法納入經急診冠狀動脈造影顯示IRA前向TIMI血流0級、伴有血栓積分3～4分、高血栓負荷影像的連續STEMI患者165例，分為常規PPCI組84例（只使用球囊擴張+支架置入操作）和優化PPCI組81例（先使用抗栓藥物序貫注入、抽吸或球囊捋過處理血栓，后球囊擴張伴或支架置入操作）。觀察2組患者PPCI球囊擴張前IRA前向TIMI血流情況；PPCI手術過程器械操作和耗材使用情況；PPCI器械操作對IRA血栓移行/它支血管閉塞情況；PPCI術中無復流發生率和冠狀動脈支架置入成功率；PPCI術后30 d內主要心血管不良事件和出血風險。結果優化PPCI組有70.4%患者在球囊擴張操作前IRA的前向血流恢復到TIMI 2級以上，冠狀動脈支架置入成功率高于常規PPCI組（97.5% vs. 89.3%，P<0.05），且介入器械耗材使用量較少[平均1（0，1）個根球囊和1（1，1）個支架/例 vs.平均2（1，2）個球囊和2（1，2）個支架/例，P均<0.05]；術中IRA血栓移行/它支血管閉塞及無復流事件發生率低于常規PPCI組（3.7%、1.2% vs. 11.9%、14.3%，P均<0.05）；術后30 d主要心血管不良事件發生率低于常規PPCI組（P<0.05）；2組患者出血風險比較差異無統計學意義（P>0.05）。結論STEMI患者PPCI術前經導管用藥物和機械方法預先處理冠狀動脈內血栓后，PPCI手術操作過程、有效性、安全性及近期臨床預后等方面顯著優于單純接受常規PPCI操作的患者，且介入器械耗材使用更合理。

【關鍵詞】替羅非班；尿激酶；血栓抽吸；冠狀動脈血栓；直接經皮冠狀動脈介入治療

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the effect of intracoronary use of tirofiban and urokinase combined with thrombus aspiration or small-size balloon pretreatment of new thrombus within the infarction-related artery （IRA） in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction （STEMI） on the surgical procedures， clinical efficacy and safety of primary percutaneous coronary intervention （PPCI）. MethodsA total of 165 STEMI patients accompanied by TIMI flow grade 0， thrombus score of 3-4 and thrombus burden in IRA by emergency coronary angiography were consecutively enrolled and divided into the conventional PPCI group （n=84， balloon angioplasty combined with stent placement alone） and modified PCI group （n=81， intracoronary use of antithrombotic drugs with thrombus aspiration or small-size balloon pretreatment， followed by balloon angioplasty and stent placement）. The grade of TIMI flow in IRA before balloon angioplasty was observed between two groups. During PPCI， the operation of surgical instrument and the usage of medical device were assessed. The effect of surgical instrument operation upon the thrombus migration in IRA and other coronary arterial occlusion was evaluated. During PPCI， the incidence rate of non-reflow and the success rate of stent placement were calculated. Major adverse cardiovascular events and the risk of bleeding within 30 days after PCI were observed. ResultsIn the modified PPCI group， 70.4% of patients had ≥ grade Ⅱ TIMI flow in IRA prior to balloon angioplasty. Compared with the conventional PPCI group， the success rate of stent placement was significantly higher （97.5% vs 89.3%， P<0.05）， and the amount of interventional device usage was considerably less [1（0，1） balloons and 1（1，1） stents/case vs 2（1，2） balloons and 2（1，2） stents/case， both P<0.05] in the modified PCI group. The incidence rates of thrombus migration in IRA/other coronary arterial occlusion and non-reflow during PCI in the modified PCI group were significantly lower compared with those in the conventional PCI group （3.7%， 1.2% vs 11.9%， 14.3%， both P<0.05）. The incidence rate of major adverse cardiovascular events at postoperative 30 days in the modified PCI group was significantly lower than that in the conventional PCI group （P<0.05）. The risk of bleeding risk did not significantly differ between two groups （P>0.05）. ConclusionsTranscatheter use of medications and mechanical pretreatment of coronary thrombus before PPCI can significantly enhance the clinical efficacy and safety of PPCI， reduce the quantity of interventional device usage and improve the short-term prognosis of STEMI patients compared with their counterparts undergoing conventional PPCI alone.

【Key words】Tirofiban； Urokinase； Thrombus aspiration； Coronary artery thrombosis； Primary percutaneous coronary intervention

心肌梗死相關動脈（IRA）內的新鮮“血栓形成”，是急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）臨床發病的核心，也是直接經皮冠狀動脈介入治療（PPCI）中的棘手問題。常規球囊擴張在擠壓血栓、開通管腔、恢復前向血流灌注的同時，也會造成血栓移位、遷徙，致使鄰近主支或重要邊支栓塞，產生PCI相關性心肌損傷或壞死。同時反復球囊擴張可使血栓碎裂，在栓塞遠端血管的同時，也釋放大量縮血管物質，引起微血管痙攣，是無復流發生的重要原因。在罪犯血管因血栓遮蓋導致病變性質、長度大小不甚明確，冒然支架置入會帶來新的問題，這些都影響PPCI圍術期的臨床療效和并發癥的發生。如果先用導管預處理血栓（IRA先使用抗栓藥物序貫注入、抽吸或球囊捋過，再球囊擴張伴或支架置入），可能有助于清除血栓病變、保障后續球囊支架操作順利完成，降低手術并發癥，改善臨床預后。

對象與方法

一、研究對象

回顧性收集2013年1月至2016年12月，因突發胸痛至山東萊州市人民醫院心內科住院的連續STEMI患者，發病時間<12 h，且經冠狀動脈造影證實IRA前向TIMI血流0級、伴有血栓積分3～4分或高血栓負荷影像者，共165例。其中常規PPCI組（84例）和優化PPCI組（81例）。統計患者基線資料包括年齡、性別、合并心血管危險因素、心功能級別和術前冠脈影像情況等，評估其可比性。所有病例均符合WHO的STEMI診斷標準[1]。排除標準：①年齡>75歲；②新近發生過腦卒中；③合并外傷；④近3個月內有外科手術或內臟大出血史；⑤術前心功能Killip Ⅲ級及以上，血液動力學不穩定或休克，需要靜脈使用升壓藥物或者主動脈內球囊反搏（IABP）支持者；⑥術中發現患者IRA自溶自通者（前向TIMI血流≥2級）。

TIMI血流分級標準：TIMI 0級，無再灌注或閉塞遠端無血流；TIMI 1級，造影劑部分通過閉塞部分，梗塞區供血冠狀動脈充盈不完全；TIMI 2級，部分再灌注或造影劑能完全充盈冠狀動脈遠端，但造影劑進入和清除的速度都較正常的冠狀動脈慢；TIMI 3級，完全再灌注，造影劑在冠狀動脈內能速充盈和清除[2]。

血栓積分標準：0分，無血栓影像；1分，模糊的血栓影像；2分，確定的血栓影像，長度小于血管內徑的1/2；3分，確定的血栓影像，長度為1/2～2倍血管內徑；4分，確定的血栓影像，長度大于2倍血管內徑[3]。高血栓負荷影像標準：①大于參照血管內徑3倍以上的長條形血栓；②閉塞近端存在漂浮的血栓；③閉塞近端有長度>5 mm的長條形血栓；④閉塞近端血管沒有逐漸變細的突然齊頭閉塞；⑤IRA的參照管腔內徑>4.0 mm；⑥閉塞遠端造影劑滯留[4]。

二、治療方法

所有入選患者經綠色通道行PPCI，手術入路根據病人個體情況采用股動脈途徑或橈動脈路徑。全部患者手術前均給予阿司匹林片300 mg，氯吡格雷600 mg或替格瑞洛180 mg負荷量頓服。穿刺置鞘成功后經鞘管內注入肝素3 000 IU，PCI術前加注肝素100 IU/kg，術中每延長1 h鞘管內追加肝素1 000 IU。

常規PPCI組：造影明確罪犯血管后，經指引導管送入導絲過病變到達IRA遠端，使用球囊擴張閉塞處，出現前向血流、暴露病變血管后置入支架治療。只有在無復流發生后才使用替羅非班、尿激酶藥物或抽吸導管。

優化PPCI組：造影明確罪犯血管后，通過指引導管向IRA內依次注入替羅非班10 μg/kg，繼之以0.15 μg/（kg·min）劑量持續靜脈微泵注入，維持24～36 h；尿激酶30～50萬單位，5 min冠狀動脈內注射完畢。隨后送入指引導絲到達IRA遠端，用Diver CE血栓抽吸導管（意大利Invatec公司）反復抽吸或Sprinter 2.0×20 mm球囊（美國Medtronic公司）反復捋過病變直至造影顯示前向TIMI血流2級，血栓負荷明顯減輕，罪犯病變血管段暴露清楚為止，再直接置入支架治療。如血栓抽吸或球囊捋過后IRA前向TIMI血流<2級，罪犯病變血管段仍不清晰或罪犯病變血管段嚴重狹窄，再使用球囊擴張，最后置入支架。

三、觀察指標

①球囊擴張前IRA TIMI血流；②冠狀動脈支架置入成功：支架置入后IRA開通，罪犯病變處最小狹窄直徑減少至20%以下伴TIMI 3級血流，且住院期間無重要臨床并發癥如死亡、再次心肌梗死、支架內急性血栓形成、急診靶病變血管再次重建等；③PPCI手術過程器械操作及介入耗材使用量：PPCI手術過程中器械操作環節包括血栓抽吸、球囊預擴、高壓后擴及支架置入；介入耗材使用量是指球囊和支架使用數目等；④血栓移行/它支血管閉塞： 血栓移行是指PPCI操作中IRA內的血栓移動到重要邊支（如前降支的主要對角支、左旋支的大鈍緣支、右冠的大銳緣支、后降支等）和（或）鄰近主支內；它支血管閉塞是指在PPCI操作中由于血栓移行或支架擠壓造成IRA的重要邊支或鄰近主支堵塞，前向血流TIMI<2級；⑤無復流事件：是指通過PPCI術冠狀動脈狹窄解除，但遠端血流喪失，TIMI血流0～1級，并排除管壁撕裂、夾層、急性血栓形成、大動脈痙攣或高度殘余狹窄；⑥術后30 d主要心血管事件：PPCI術后30 d內心血管死亡、腦卒中、心源性休克、心力衰竭、急性或亞急性支架內血栓形成、再次心肌梗死或急診靶病變血管再次重建術等事件；⑦大出血風險：大出血或嚴重出血的定義為致死性出血、顱內出血、血紅蛋白水平下降≥5.0 g/dl或至少需要輸注4個單位紅細胞。

四、統計學處理

采用SPSS 13.0進行數據分析，正態分布計量資料以±s表示，2組比較采用t檢驗非正態分布計量資料用中位數（上、下四分位數）表示，組間比較采用秩和核驗；計數資料用率表示，組間采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，以P<0.05為差異有統計學意義。

結果

一、STEMI患者基線資料和冠狀動脈造影結果

常規PPCI組和優化PPCI組在性別、年齡、危險因素（吸煙、高血壓病、高脂血癥、糖尿病）、心功能Killip分級、梗死相關動脈方面比較，差異均無統計學意義（P均>0.05），見表1。

二、球囊預擴前IRA前向TIMI血流情況

優化PPCI組先通過指引導管靶向IRA注射替羅非班、尿激酶藥物，聯合小直徑球囊捋過或血栓抽吸方法預處理血栓，處理后IRA前向TIMI血流均有不同程度改善。其中達到TIMI 3級血流22例（27.2%）；TIMI 2～3級血流35例（43.2%）；TIMI 1～2級血流24例（29.6%）。常規PPCI組在指引導絲通過閉塞病變到達IRA遠端后，18例恢復前向TIMI血流1級；5例恢復到TIMI血流2級；其余皆為TIMI血流0級。結果顯示預處理血栓能大部分達到清除IRA內血栓，恢復心肌有效血流灌注。

三、PPCI手術過程中器械操作與耗材

常規PPCI組介入操作中使用血栓抽吸導管5條，預擴張球囊129個，高壓后擴張球囊19個，84例罪犯血管內共置入支架132個，平均每例使用2（1，2）個球囊和2（1，2）個支架；優化PPCI組使用血栓抽吸導管53條，預擴張球囊52個，高壓后擴張球囊2個，81例罪犯血管內置入支架90個，平均每例1（0，1）個球囊和1（1，1）個支架。2組介入操作過程中器械耗材使用量相比有統計學差異（P均<0.05），見表2。

四、PPCI操作效果及安全性

常規PPCI組要使用球囊反復擴張擠壓血栓，同時有部分病例在罪犯處血管病變真實情況（直徑/長度）不詳時于IRA內置入較多支架，使用了較多高壓后擴張，有10例發生血栓移行和它支血管閉塞（11.9%），無復流發生率為12例（14.3%），其中7例經多方處理TIMI血流恢復2～3級，3例發生急性支架內血栓形成，支架置入治療成功率為89.3%；而優化PPCI組只有3例發生血栓移行和它支血管閉塞（3.7%），無復流發生率為1例（1.2%），無支架內急性血栓形成，支架置入治療成功率為97.5%，見表3。表32組患者PPCI操作效果及安全性比較項目優化PPCI組（n=81）常規PPCI組（n=84）χ2值P值血栓移行/它支血管閉塞[例（%）]3（3.7）10（11.9）3.0430.081無復流發生[例（%）]1（1.2）12（14.3）9.6770.002支架置入治療成功[例（%）]79（97.5）75（89.3）4.5050.034五、術后30 d內主要心血管不良事件發生率

常規PPCI組術后30 d內心力衰竭、總心血管事件的發生率高于優化PCI組（P均<0.05），其余2組比較差異均無統計學意義（P均>0.05）。2組患者均未出現腦卒中事件，見表4。

六、圍術期出血風險

常規PPCI組有1例患者因支架內急性血栓形成，使用較多抗栓藥物發生消化道大出血死亡。

討論

PCI已成為急性STEMI患者的首選治療方法，它能使IRA得到快速、完全和持久的開通，最大程度地挽救瀕臨死亡的心肌，進而降低心肌梗死后并發癥和病死率[5]。然而，臨床上處理以新鮮血栓堵塞管腔為特征的STEMI患者存在不少弊端：①一些新鮮血栓團塊具有“海綿樣”特性，球囊擴張擠壓時縮小，球囊回縮時體積復原，其結果是盡管球囊反復擴張，但閉塞處血管“紋絲不動”；②較小直徑球囊很難充分地擠壓血栓，清楚地暴露病變血管特征（如直徑、長度、是否有夾層、分支等等），如植入支架，不可避免帶來了諸如血栓移行、邊支閉塞、可單支架解決的要雙支架甚至多支架解決的問題；③已有研究表明在IRA內過多球囊和（或）支架操作只會加重病灶處內膜損傷，加強炎癥和凝血瀑布反應，誘發血栓形成、斑塊碎屑脫落、栓塞、彌漫性冠狀動脈系統收縮和心肌微血管痙攣，導致無復流、支架內血栓形成[4，6-7]。本研究顯示，只接受球囊和支架作為PPCI手術操作的STEMI患者，無復流和心力衰竭以及總心血管事件發生率較高，器械耗材（包括球囊、支架等）使用顯著增多。說明IRA內的“血栓病變”不能單靠球囊和支架解決，必須改良PPCI的操作手段，有效地清除IRA內“血栓”后，才能保證PPCI操作順利。

IRA內血栓形成是血小板聚集和凝血級聯反應共同作用的結果。在這一過程中，血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體起著關鍵作用，使血小板串聯聚集，最終使纖維蛋白原變成纖維蛋白[8]。替羅非班是目前作用最快（靜脈注射5 min血小板抑制率93%）、選擇性最高的GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑，它通過競爭性抑制纖維蛋白原和GPⅡb/Ⅲa受體的結合，可呈劑量依賴性抑制血小板聚集的最后通路，從而抑制血栓形成[9-10]。尿激酶直接激活纖溶酶原使其轉變為纖溶酶，發揮溶栓作用，冠狀動脈內予尿激酶注入可通過造影直接觀察血栓溶解情況及血流改善情況。二藥聯合灌注可迅速在血栓局部形成較高藥物作用濃度，產生更好的受體結合率，達到抑制新的血栓形成，使已有血栓溶解的作用，同時明顯改善冠狀動脈微循環功能[11]。血栓抽吸和球囊捋過作為機械手段進一步促進IRA內血栓清除，有利于恢復前向血流灌注、暴露原發病變的真實“面目”。本研究中經過預處理血栓的患者有70%恢復2級以上前向TIMI血流，這為后續PCI介入操作、防范PTCA導絲進入假腔、減少無復流發生、減少術后30 d主要心血管不良事件打下良好的基礎。

本研究結果顯示替羅非班和尿激酶聯合在冠狀動脈內使用并不增加出血風險，優化PPCI組無一例發生大出血或嚴重出血事件。常規PPCI組有1例發生支架內急性血栓形成，在治療期間使用大量、長時間替羅非班等抗栓藥物導致消化道大出血死亡。究其原因：一是給藥方式所致，局部冠狀動脈內濃度高，而全身體循環濃度低；二是藥物藥理特性所定，替羅非班和尿激酶都是起效快、半衰期短、停藥即可失活的藥物，短時間局部給藥對全身影響較小；最后按嚴格標準入組患者（除外了出血高風險）也起一定作用。

本研究結果表明經過替羅非班、尿激酶冠狀動脈灌注聯合抽吸及球囊捋過預處理血栓的STEMI患者，在后續PPCI手術操作過程、有效性、安全性及近期臨床療效等方面顯著優于單純常規PPCI操作的患者，且介入器械耗材使用更合理，手術性價比高，值得進一步多中心臨床試驗驗證。

參考文獻

[1]Mendis S， Thygesen K， Kuulasmaa K， Giampaoli S， Mhnen M， Ngu Blackett K， Lisheng L. Writing group on behalf of the participating experts of the WHO consultation for revision of WHO definition of myocardial infarction. World Health Organization definition of myocardial infarction： 2008-09 revision.Int J Epidemiol，2011，40（1）：139-146.

[2]The TIMI Study Group. The thrombolysis in myocardial infarction （TIMI） trial ： Phase Ⅰ findings. N Engl J Med，1985，312：932-936.

[3]Burzotta F， Trani C， Romagnoli E， Belloni F， Biondi-Zoccai GG， Mazzari MA， De Vita M， Giannico F， Garramone B， Niccoli G， Rebuzzi AG， Mongiardo R， Schiavoni G， Crea F. A pilot study with a new， rapid-exchange， thrombus-aspirating device in patients with thrombus-containing lesions： the Diver C.E. study.Catheter Cardiovasc Interv，2006，67（6）：887-893.

[4]Niccoli G， Burzotta F， Galiuto L， Crea F. Myocardial no-reflow in humans.J Am Coll Cardiol，2009，54（4）：281-292.

[5]Knot J， Kala P， Rokyta R， Stasek J， Kuzmanov B， Hlinomaz O， Blohlavek J， Rohac FP， Petr R， Bilkova D， Djambazov S， Grigorov M， Widimsky P. Comparison of outcomes in ST-segment depression and ST-segment elevation myocardial infarction patients treated with emergency PCI： data from a multicentre registry.Cardiovasc J Afr，2012，23（9）：495-500.

[6]Assali AR， Sdringola S， Ghani M， Denkats AE， Yepes A， Hanna GP， Schroth G， Fujise K， Anderson HV， Smalling RW， Rosales OR. Intracoronary adenosine administered during percutaneous intervention in acute myocardial infarction and reduction in the incidence of “no reflow” phenomenon.Catheter Cardiovasc Interv，2000，51（1）：27-31； discussion 32.

[7]Butler MJ， Chan W， Taylor AJ， Dart AM， Duffy SJ. Management of the no-reflow phenomenon.Pharmacol Ther，2011，132（1）：72-85.

[8]Lefkovits J， Plow EF， Topol EJ. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptors in cardiovascular medicine.N Engl J Med，1995，332（23）：1553-1559.

[9]Wang Y， Wu B， Shu X. Meta-analysis of randomized controlled trials comparing intracoronary and intravenous administration of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in patients with ST-elevation myocardial infarction.Am J Cardiol，2012，109（8）：1124-1130.

[10]Kristensen SD， Würtz M， Grove EL， De Caterina R， Huber K， Moliterno DJ， Neumann FJ. Contemporary use of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors.Thromb Haemost，2012，107（2）：215-224.

[11]錢翠平，彭穩中，張予，郭小梅.Meta分析：冠狀動脈內應用替羅非班用于急性冠狀動脈綜合征經皮冠狀動脈介入治療的療效.中國介入心臟病學雜志，2014，22（4）：237-245.

（收稿日期：2018-03-08）

（本文編輯：楊江瑜）