我國藥物新劑型的研究進展

陳萍萍 王晶晶 張雨

一、納米制劑

一般將粒徑在1-1000 nm的納米分子（如藥質體、聚合物納米囊、納米球、納米乳、脂質納米粒、聚合物膠束等）稱為納米粒。以納米粒為載體，加載納米藥物，所形成的制劑就是納米制劑。納米制劑可以作為藥物傳遞的載體，還是較好的磁共振成像顯影劑，并且能夠有效改善藥性和藥效，特別是近些年已經被成功應用于腫瘤的治療。

1.高分子材料載體

高分子材料是用于制備納米給藥系統的主要材料之一，主要包括殼聚糖、透明質酸、海藻酸鈉、聚乳酸、聚氰基丙烯酸烷酯、多肽等。陳婷等[1]以明膠及殼聚糖為載體輔料，采用靜電自組裝的方法制備表沒食子兒茶素沒食子酸酯-明膠-殼聚糖（EGCG-Gel-Cs）納米粒，以包封率為指標，通過Box-Behnken設計-效應面法優化納米粒的制備處方及工藝，再將經戊二醛活化的麥胚凝集素（WGA）修飾到納米粒表面。采用差示掃描量熱分析藥物在納米粒中的存在狀態，采用細胞毒性及細胞凋亡實驗，比較研究納米粒與原料藥的體外抗腫瘤活性，結果發現納米粒對HT-29細胞的細胞毒性和細胞凋亡率顯著高于原料藥。

2.蛋白質載體

蛋白質的分子鏈上結合有羥基、氨基、羧基等官能團，且具有良好的親水性，因此可以作為藥物載體。乳鐵蛋白、人/牛血清蛋白等是常用的藥物載體。卿紅等[2]以香豆素-6示蹤白蛋白納米粒，采用激光共聚焦顯微鏡與流式細胞術法考察人急性早幼粒白血病 NB4 細胞對納米粒的攝取行為，進而以MTT 比色法評價載二氫丹參酮Ⅰ白蛋白納米粒對細胞的增殖抑制作用，來研究白血病NB4細胞對白蛋白納米粒的攝取行為，探討其靶向給藥白血病細胞的可行性。結果發現，與游離藥物香豆素-6、二氫丹參酮Ⅰ相比，白蛋白納米粒可顯著增加藥物細胞對藥物的攝取，增強其對NB4細胞的增殖抑制作用。

二、微球

微球是指藥物分散或溶解于基質中形成微小球體（粒徑為1-40?m），粒徑介于10-1000nm之間的球體被稱為納米球。劉侃等[3]采用正交試驗設計對納米 SiO2 微球各組分因素的不同水平進行優化組合，將各水平組合制備成相應的微球，以微球 SiO2 含量為評價指標篩選出最佳組分因素的水平組合。通過考察、表征和比較這些微球的粒徑、載藥量和包封率等指標，同時結合載藥微球-利福平納米二氧化硅微球的釋放試驗，分別進行納米 SiO2 微球組分對微球制備、微球表征和藥物釋放影響的評價。獲取的最佳水平組合納米SiO2 粒徑 10 nm、PLA 80 mg/mL、明膠 40 mg/mL和二氯甲烷：丙酮=2∶ 2。該水平組合制備的利福平納米SiO2 微球外觀圓整，大小均勻，粒徑可控，其載藥量、包封率均在60%以上，且體外釋放穩定，符合藥物緩釋的要求.實驗結果也顯示，聚乳酸含量為載藥量的最主要影響因素，其次為兩種溶劑（疏水與親水）的比例，以及孔徑和穩定劑的含量。

三、亞微乳

粒徑在100-1000nm的乳滴被稱為亞微乳。亞微乳的穩定性小于納米乳，大于普通乳，因此常被使用在胃腸道外給藥的載藥系統中。張歲玲等[4]采用獨特的轉相技術制備高載藥量鼻用丹參酮ⅡA亞微乳制劑，具體的方法是將丹參酮ⅡA溶解于無水乙醇，將此溶液置于圓底燒瓶中，加入大豆油與中鏈油，減壓回收體系中的無水乙醇至完全，待丹參酮ⅡA全部轉移至油相中，采用高壓均質法制備亞微乳，采用正交試驗法進行處方優化，并考察了高壓均質條件，乳化劑 、穩定劑的用量。最終制備得到載藥量0.5%的丹參酮ⅡA亞微乳，平均粒徑為221nm。實驗結果表明實驗所得到的亞微乳穩定性良好，載藥量較傳統方法高，能夠滿足該藥物多途徑給藥要求。

四、復合物

復合物是結合兩種或兩種以上的藥物載體，或者結合兩種或兩種以上的藥物所形成的能夠用于疾病治療的新劑型。有學者先將溴吡斯的明制備成磷脂復合物，增大溴吡斯的明的脂溶性，在此基礎上再制成油包水型納米乳（PPNE），可進一步促進藥物釋放和吸收。采用動態膜透析法研究PPNE體外釋放行為，高效液相色譜法（HPLC）測定大鼠口服制劑后的血藥濃度，以Loo-Riegelman法計算體內吸收百分數（Fa），并與體外累積釋放率作線性回歸。結果發現PPNE的體外累積釋放率（X）與體內吸收百分數Fa（y）建立的線性方程為y=1.3769X-47.5432，r=0.9411，發現PPNE體外釋放與體內吸收之間具有良好的相關性。

五、納米晶體

納米晶體不同于載體納米粒，其藥物并非包載于高分子材料中，同時納米晶體也不同于固體分散體，其內部有藥物晶體存在。納米晶體制備工藝簡單，為改善難溶性藥物的溶解度與生物利用度提供了一種有效的技術方法，極具產業化應用與發展潛力。有學者以水難溶性藥物布洛芬為考察對象，運用濕法介質研磨技術、冷凍干燥制備納米晶制劑。第一，通過單因素試驗篩選并考察了穩定劑種類、研磨介質規格及藥物濃度對納米晶粒徑[d（0.5）和d（0.9）]的影響。第二，利用星點設計-響應面分析法優化制劑處方工藝，以粒徑、多分散系數及ζ電位為評價指標，考察了研磨時間、穩定劑濃度的影響。實驗結果表明所制備的制劑物理穩定性好，與原料藥相比，所得制劑藥物溶解度、溶出速率均有顯著提高。

六、結語

發展藥物新劑型的目的在于降低藥物毒性，保證藥效。有的新劑型能直達病灶使治療更有針對性的同時，還可以降低副作用，如喜樹堿脂質納米粒混懸液能夠靶向定位淋巴癌和腦腫瘤，在病灶區富集，提高藥物療效，降低對其他臟器的影響。有的新劑型能夠改變用藥途徑，使藥物使用起來方便簡單，更容易被患者接受，如以前治療痔瘡都采用外涂和手術等方式，現在改用貼劑或植入劑，不僅療效顯著，而且也方便了患者使用。值得注意的是現在研究的大部分的藥物新劑型都主要集中在抗腫瘤藥物，因為抗腫瘤藥物大部分都是難溶性的，因此生物利用度極低。采用各種藥物載體以及修飾靶向物質，可以有效改善抗腫瘤藥物的生物利用度。盡管大量的藥物新劑型不斷出現，但真正通過審批，并能夠作用于臨床治療的藥物還是很少的，所以需要有更多的學者繼續深入研究，才能夠產生更多服務于人類健康的藥物新劑型。

參考文獻：

[1]陳 婷，李國源，畢春洋，等.麥胚凝集素修飾的EGCG-明膠-殼聚糖納米粒的制備、表征及體外抗腫瘤活性研究[J].南京中醫藥大學學報，2017（1）：82-86.

[2]卿 紅，甘良春，陳 晨，等.白血病NB4細胞對白蛋白納米粒的攝取和載二氫丹參酮Ⅰ白蛋白納米粒的抗腫瘤活性研究[J].華西藥學雜志，2018（2）.

[3]劉 侃，李小旭，郝葆青，等.利福平Si02納米微球制備及影響因素的研究[J].西南民族大學學報（自然科學版），2017（6）：586-592.

[4]張歲玲，郭 琳，史亞軍，等.高載藥量鼻用丹參酮IIA亞微乳制備工藝研究[J].陜西中醫，2017（9）：1298-1300.