2018年1月FDA批準(zhǔn)新藥概況

2018年1月，F(xiàn)DA批出1個(gè)新分子實(shí)體藥品（表1），為Advanced Accelerator Applications公司（諾華子公司）的治療腫瘤藥品Lutathera（lutetium Lu 177 dotatate），該藥劑型為注射液（規(guī)格：370 MBq/ml），用于治療生長抑素受體陽性的胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的成年患者，常見不良反應(yīng)包括：淋巴細(xì)胞減少、GGT升高、嘔吐、惡心、AST和ALT升高、高血糖、低鉀血等。

Lutathera獲“孤兒藥”指定以及“優(yōu)先審評”地位，被批準(zhǔn)用于生長抑素受體陽性的胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors， GEPNETs）成年患者的治療，包括前腸、中腸、后腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。

此前，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了該公司開發(fā)的用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的PET顯像診斷劑Netspot。GEP-NETs也稱為類癌和胰島細(xì)胞瘤，是源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，其可以發(fā)生在胃腸道的任何地方。GEP-NETs是一組起源于神經(jīng)外胚層、含神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒的腫瘤，可存在于胰腺和胃腸道的不同部位，如胃、腸、結(jié)腸和直腸。

據(jù)估計(jì)，每年約有27 000人中有一人被診斷為GEP-NETs。罹患這類腫瘤的患者表現(xiàn)不一，有些患者會(huì)由于體內(nèi)激素的過度產(chǎn)生而出現(xiàn)癥狀，而有些患者則能多年無癥狀。雖然這類腫瘤并不常見，但一旦患病，就會(huì)給患者的生命帶來很大的影響，一旦腫瘤出現(xiàn)分化，發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，據(jù)估計(jì)這些患者的5年生存率就會(huì)只有35%。

Lutathera是一種Lu-177標(biāo)記的生長激素抑制素類似物肽，它屬于新興的肽受體放射性核素療法（peptide receptor radionuclide therapy， PRRT），也是美國FDA批準(zhǔn)的首款PRRT藥物，能結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的生長抑素受體，并進(jìn)入細(xì)胞，通過放射性對腫瘤細(xì)胞造成損傷。

Lutathera的療效在兩項(xiàng)關(guān)鍵的3期臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。在第一項(xiàng)試驗(yàn)中涉及229例患有某種晚期生長抑素受體陽性GEP-NET的患者。試驗(yàn)在正接受諾華已上市藥物Sandosatin（octreotide LAR，長效奧曲肽）治療且過表達(dá)生長抑素受體的不可手術(shù)治愈的中腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中開展，將Lutathera結(jié)合Sandosatin治療，Lutathera組能降低79%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)，數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異和臨床意義。在第二項(xiàng)試驗(yàn)中涉及1 214名生長抑素受體陽性的腫瘤患者，Lutathera在360名GEP-NETs患者組成的亞群里，讓16%的患者出現(xiàn)部分腫瘤縮小。

Lutathera的劑型為注射液，靜脈輸注，其推薦劑量為7.4 GBq（200 mCi），一個(gè)療程每8周4次輸注，在每劑Lutathera輸注后4～24 h內(nèi)每4周肌肉注射30 mg長效奧曲肽，Lutathera治療療程完成后，持續(xù)每4周肌肉注射長效奧曲肽30 mg，直至疾病進(jìn)展或治療后長達(dá)18個(gè)月后新的療程開始。在使用推薦的氨基酸溶液30 min之前給予止吐藥來降低嘔吐幾率。

Lutathera除常見不良反應(yīng)外，其嚴(yán)重副作用包括骨髓抑制、繼發(fā)性骨髓增生異常綜合征和白血病的發(fā)展傾向、腎毒性、肝毒性、身體激素水平異常和不孕癥。在女性使用Lutathera前應(yīng)確認(rèn)其是否懷孕，Lutathera可能會(huì)對發(fā)育中的胎兒造成傷害；應(yīng)該告知女性對胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)，并采取有效的避孕措施。使用Lutathera的患者暴露于輻射中，其他患者、醫(yī)務(wù)人員和家庭成員應(yīng)按照輻射安全做法限制接觸和輻射。

（上海醫(yī)藥戰(zhàn)略發(fā)展研究院特約研究員 張建忠）