鹽酸頭孢替安的產業化工藝研究

曾垂宇

摘 要 目的： 研究鹽酸頭孢替安的產業化工藝。方法： 考察放大實驗中工藝的關鍵控制點對產品質量和收率的影響，對工藝關鍵控制點進行優化。結果： 在優化后的產業化工藝條件下制備得到的產品符合質量要求。結論：頭孢替安產業化工藝研究達到預期結果，可用于工業化生產。

關鍵詞 鹽酸頭孢替安 工藝關鍵控制點 產業化

中圖分類號：TQ465.91 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2018）15-0070-02

Study on the synthesis process for industrialization of cefotiam hydrochloride

ZENG Chuiyu

（Shanghai New Asia Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Objective： To study the synthesis process for industrialization of cefotiam hydrochloride. Methods： The effects of various parameters in the process on the quality and yield of cefotiam were investigated and the parameters of the key control points in the process were optimized. Results： The products obtained under the condition of the optimized industrial process could meet the quality requirements. Conclusion： The process for cefotiam industrialization can achieved the expected results and can be further used in industrial production.

KEY WORDS cefotiam hydrochloride； key process control point； industrialization

頭孢替安是日本武田藥品工業株式會社研發的第二代頭孢類抗生素，于1992年進入中國市場。2002年上海新亞藥業有限公司取得了注射用鹽酸頭孢替安的國內首個批文。該藥品為廣譜抗生素，具有強力的抗菌活性，安全性高，臨床療效顯著[1]。目前文獻報道的合成工藝路線中的主要問題有：制備工藝過程中涉及到的中間體結構不穩定，難以運輸和儲存；上保護基和脫保護基條件苛刻及步驟繁瑣導致新雜質的產生，使得該產品難以工業化生產。本文考察了工藝過程中的關鍵控制點，確定了最優的產業化工藝，降低了產品雜質。合成工藝易于操作控制，產品質量穩定，同時使用的原輔料均無特殊要求且容易獲得，在此條件下制備得到的產品符合質量標準，可用于工業化生產。

1 儀器與試劑

1.1 儀器

旋光儀（上海精密科學儀器有限公司，WZZ-2S型）；液相色譜儀（Agilent，HP1200型）；紅外光譜儀（島津，FT-8400s型）；反應罐（鄭州科達機械儀器設備有限公司， S- 20L）；離心機（蘇州巴拓離心機制造有限公司，PSB300）。

1.2 試劑

7-氨基頭孢烷酸[7-ACA，石藥集團中諾藥業（石家莊）有限公司]，1-（2-二甲基氨基乙基）-1H-5-巰基-四氮唑（DMMT，江蘇華旭藥業有限公司），2-（2-氨基噻唑-4-基）乙酸鹽酸鹽（ATA·2HCl，黑龍江豪運藥業有限公司），三氯氧磷（POCl3，江蘇三眾化工有限公司），乙腈（MeCN，蘇州綠科化工有限公司），N，N-二甲基甲酰胺（DMF，上海興萌化工科技有限公司），三氟化硼（BF3，上海德倫氣體有限公司），三乙胺（Et3N，上海昊化化工試劑公司），濃鹽酸（HCl，上海裕納化工有限公司），丙酮（蘇州綠科化工有限公司），二氯甲烷（DCM，上海昊化化工試劑公司），活性炭（上海活性炭廠）。以上試劑均為工業級。

2 制備過程

2.1 反應過程

由原料ATA·2HCl酰化制備得到ATC·2HCl，然后由7-ACA與DMMT縮合反應得到（6R，7R）-7-氨基-3-[[[2-（二甲基氨基）乙基]-1H-四氮唑-5-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸（7-DMTA）反應液，7-DMTA反應液直接與ATC·2HCl反應得到頭孢替安，用鹽酸酸化成鹽在丙酮中析晶，即得到鹽酸頭孢替安[2-5]。

2.2 ATC·2HCl的合成

在干燥潔凈的20 L反應罐中加入MeCN 2.1 kg、DMF 0.45 kg，降溫至0～10 ℃。加入POCl3 1.5 kg，再加入ATA·2HCl 1.2 kg，控溫13～18 ℃反應5.0～6.0 h。然后降溫至0～5 ℃，加MeCN 2.4 kg，析晶2～3 h。2 000 r/ min離心過濾結晶，用MeCN 5.0 kg洗料，2 000 r/min離心，出料。濕重范圍1.39～1.52 kg，以含濕量30%計算收率范圍為75%～82%。

2.3 鹽酸頭孢替安粗品的合成

在干燥潔凈的20 L反應罐中加入BF3/MeCN絡合物1.7 kg，開啟攪拌，降溫至0～10 ℃加入DMMT 0.16 kg、7-ACA 0.24 kg，控溫至10～20 ℃反應2 h取樣。反應完成后降溫至10 ℃左右，加入純化水1.5 kg。降溫至-20～-10 ℃，加Et3N調pH至6.5～8.0，加入ATC·2HCl 0.24～0.30 kg反應，取樣檢測，控制反應液7-DMTA殘留≤2.0 %。反應畢，加入DCM 1.8 kg，攪拌、靜止、分層。水相加入活性炭0.02 kg、濃HCl 0.42 kg，脫色10 min。板框過濾至結晶釜（20 L），用0.16 L純化水洗碳餅，合并過濾到結晶釜。加熱至30 ℃，加丙酮9.6 L，加入鹽酸頭孢替安粗品晶種，攪拌養晶2 h。2 000 r/min離心，用丙酮洗料，2 000 r/min離心，出料，40 ℃真空干燥9 h，得粗品干品，重量范圍為0.45～0.49 kg，收率為86%～93%。

3 結果與討論

3.1 ATC·2HCl的制備工藝考察

從制備工藝分析，側鏈ATC·2HCl主要雜質為未反應完全的ATA及POCl3殘留，后者可能繼續參與后續反應并產生新的雜質，影響最終產品質量。筆者進一步優化ATC·2HCl的產業化實驗過程中ATA、POCl3的投料比和反應溫度。結果顯示，POCl3應比小試工藝增加投料量，這樣反應較徹底，繼續增加POCl3的量會增加成本和環保壓力以及產生新的雜質，具體如表1所示。優化后的ATA： POCl3為1： 1.5；反應溫度的精準控制對產物質量影響較明顯，15 ℃附近時產物質量最優，ATA殘留量最低，考慮到生產操作中控制的正常偏差，將溫度范圍設定為13～18 ℃。

3.2 鹽酸頭孢替安粗品的制備工藝考察

鹽酸頭孢替安粗品的合成工藝主要包括7-DMTA反應液制備，粗品制備以及析晶這3個步驟。在工藝過程中，影響產品質量的雜質來源主要包括未反應的原料、反應生成的副產物。在產業化工藝研究中發現，7-DMTA反應液和粗品制備中，容易產生雜質的主要原因是生成副產物以及副產物繼續參與后續反應而生成的相關雜質，參與反應的7-ACA、7-DMTA中間體都對溫度敏感，因此反應溫度是工藝關鍵控制點，直接影響終產品質量以及雜質含量。

3.2.1 7-DMTA制備工藝考察

考察相同工藝條件但溫度不同時產物收率及質量的差異，當反應溫度為10 ℃時產物質量較好，隨著溫度升高副產物增加，導致產物質量明顯變差（表2）。反應溫度對產物質量影響較明顯，為保證產品質量，將此參數定為關鍵工藝參數。考慮到生產操作中控制的不穩定性，將反應溫度確定為10～20 ℃。

3.2.2 粗品制備工藝考察

在-15～-20 ℃時，產品的質量和收率最好，與之相比，0～-10 ℃時產品的純度和雜質含量有明顯差異，質量降低。在放大實驗過程中，考慮到設備性能及參數的可控性，將此參數的區間設定為-10～-20 ℃，同時在反應過程中取樣檢測，控制反應液中7-DMTA殘留≤2.0%，可以使產品有較為穩定的質量和收率（表3）。

綜上所述，通過對頭孢替安產業化工藝過程中的關鍵參數進行研究，確定了側鏈ATC·2HCl合成過程中ATA、POCl3的投料比和反應溫度以及7-DMTA合成和粗品制備中的反應溫度，得到的頭孢替安各項得到的頭孢替安產品達到質量標準要求。并且經過產業化工藝研究證實，本產業化工藝條件溫和，工藝重現性好，操作簡單，產品質量符合質量標準要求，可以用于工業化生產。

參考文獻

[1] 歸成， 徐紅冰， 黃堃. 2009-2011年上海醫院抗感染用藥變化趨勢[J]. 上海醫藥， 2013， 34（1）： 27-31.

[2] 葉風起. 一種頭孢替安鹽酸鹽制備方法： 中國， 101045733A[P]. 2007-10-03.

[3] 金乃巖， 朱彥民， 王彪， 等. 頭孢替安二水二鹽酸鹽的制備方法： 中國， 01096373A[P]. 2008-01-02.

[4] 王明. 一種新路線的鹽酸頭孢替安化合物： 中國， 101633666A[P]. 2010-01-27.

[5] 王一丁. 鹽酸頭孢替安合成研究[J]. 遼寧化工， 2016， 45（3）： 297-298， 327.